15 janvier 2019

L'Agence européenne du médicament (EMA) vient de publier deux bilans pour l'année 2018. Le premier fait l'inventaire des points marquants de l'année écoulée sur les médicaments humains et le second sur la pharmacie vétérinaire.

Le bilan vétérinaire met en exergue 10 nouvelles AMM approuvées en 2018 dont 4 nouvelles substances actives, 3 avis négatifs et 2 demandes d'AMM abandonnées par les industriels. C'est un peu près dix fois moins de dossiers que pour la médecine humaine avec 84 nouvelles AMM approuvées dont 42 nouvelles substances actives.

En revanche, sur la pharmacovigilance et les nouveaux risques identifiés en 2018, on pourrait croire que le médicament vétérinaire, avec 17 questions examinées en 2018 sur leur sécurité, est plus préoccupant que le médicament humain qui ne compterait que 14 problèmes d'innocuité traités en 2018. Il s'agit sans doute d'un biais de sélection entre les points marquants retenus par l'Agence pour ces deux bilans.

Ce fil ne présente que les principales nouveautés pour les animaux de compagnie et… la première pour les chevaux car c'est la plus inattendue de l'année écoulée.

Les premières cellules-souches avec AMM vétérinaire

Arti-Cell° Forte (GST, BI). Des cellules-souches mésenchymateuses (chondrogéniques) pour chevaux

Pour la première fois en 2018 les experts vétérinaires ont approuvé des cellules-souches : Arti-Cell Forte° (voir LeFil du 9 juillet 2018).

• Les cellules-souches mésenchymateuses dérivées du sang périphérique de chevaux ont un potentiel « chondrogénique ». Elles seraient capables de produire in vivo des composants du cartilage articulaire (collagène de type II et glycosaminoglycanes) avec « un effet chondroprotecteur », d'où le terme de « médecine régénérative ».
• Arti-Cell Forte° sera indiqué dans les « boiteries d'origine articulaires légères à modérés ».
• À l'origine de ce développement, Global Stem cell Technology (ou GST) est une jeune société belge fondée en 2012, spécialisée dans les cellules-souches et dirigée par des cavaliers ou des vétérinaires passionnés par les chevaux (voir ce lien).
• Boehringer Ingelheim vient d'annoncer dans un communiqué qu'elle commercialiserait prochainement ce médicament en France.

En même temps que cet avis favorable, l'Agence européenne du médicament a aussi notifié en 2018 deux avis négatifs contre deux autres médicaments équins à base de cellules-souches : HorStem° (EquiCord-Ymas SL) — un recours est en cours d'examen contre cet avis négatif — et Horse Allo° 20 (Centauri Biotech) qui a fait l'objet d'un refus d'AMM.

Le collyre qui fait vomir les chiens intoxiqués

Clevor° (Orion). Collyre vomitif pour chiens à base de ropinirole

Approuvé en février 2018, ce collyre vomitif pour chiens, développé par le laboratoire finlandais Orion, n'est pas encore référencé en France (voir LeFil du 22 février 2018).

• L'application du collyre de ropinirole est destinée à faire vomir les chiens par une absorption oculaire. Cette indication, considérée comme mineure, a permis des allègements dans les exigences des dossiers innocuité et efficacité.
• Le collyre dosé à 30 mg/ml est conditionné en pipettes de 0,6 ml (soit 18 mg par pipette). La dose recommandée est de 1 à 8 gouttes selon le poids du chien, mais avec une posologie complexe qui varie 0,065 mg/kg à 0,45 mg/kg selon la taille du chien. Une seule pipette de 18 mg devrait largement suffire pour le traitement d'un grand chien.
• Orion a, semble-t-il, souhaité que ce collyre soit stocké « par précaution » chez les propriétaires des chiens pour être administré rapidement lors d'une suspicion d'intoxication. Mais l'Agence recommande à l'inverse que ce collyre soit administré par un vétérinaire ou sous son contrôle.

En France, la solution injectable d'apomorphine (Emedog°, TVM) est, depuis 2016, le seul médicament indiqué chez le chien comme vomitif (voir LeFil du 9 mai 2016).

Des antiparasitaires à la fois plus larges et plus surveillés

Le bilan 2018 met en exergue à la fois les nombreuses nouveautés 2018 dans les antiparasitaires et les risques associés à leurs effets indésirables, aussi bien chez les animaux, notamment les isoxazolines, que pour les utilisateurs de spot-on.

Advocate° (Bayer). Trois nouveaux nématodes ciblés par le spot-on d'imidaclopride et de moxidectine

À base d'imidaclopride et de moxidectine, ce spot-on endectocide pour chiens, chats et furets bénéficie déjà d'un très large spectre d'indication contre les parasites externes et internes. Trois nouvelles indications contre des nématodes respiratoires et oculaires allongent encore cette liste, deux chez les chiens et une les chats :

1. Chez les chats, le traitement de la capillariose pulmonaire (ou bronchique) à Eucoleus aerophilus (ou Capillaria aerophila) (formes adultes) sur la base d'une seule application du spot on.
2. Chez les chiens, le traitement de la capillariose nasale à Eucoleus (ou Capillaria) boehmi (formes adultes) sur la base de deux applications à un mois d'intervalle en essayant de limiter les réinfestations par autocoprophagie. Cet autre nématode des voies respiratoires a été signalé pour la première fois chez les chiens en novembre 2012 au nord ouest de l'Italie.
3. Chez les chiens, le traitement de la thélaziose (oculaire) à Thelazia callippaeda (formes adultes) sur la base d'une seule application du spot-on. Cette zoonose parasitaire affecte les chiens, les chats et les hommes. Le nématode se retrouve dans les culs-de-sac conjonctivaux et de l'appareil lacrymal.

Dans le même temps, le nouveau laboratoire indien Alivira vient de lancer Moxiclear°, le premier générique de ces spot-on Advocate°.

Credelio° Chats (Elanco). Nouveaux comprimés de lotilaner (APE) pour chats

La gamme de comprimés antiparasitaires externes (APE) Credelio° à base de lotilaner est en 2018 étendue aux chats avec deux nouveaux dosages (12 et 48 mg) et des facteurs d'appétence (vanilline et levures) différents de ceux pour les chiens (arôme viande séchée) (voir LeFil du 8 octobre 2018).

Credelio° Chats est la seconde gamme des nouvelles isoxazolines étendue aux chats après les spot-on Bravecto° chats en 2016. Mais, il s'agit de la première gamme d'isoxazolines présenté en comprimés pour chats. L'appétence des deux comprimés chats a été évaluée dans un essai préclinique (80 % de prise spontanée) et dans les essais cliniques terrain : 48 % en prise spontanée sans nourriture sur 629 prises (211 chats) et, au final, 100 % de prises dans la nourriture ou placé dans la bouche. Chez les chats, la posologie (≥ 6 mg/kg) est beaucoup plus faible que chez les chiens (≥ 20 mg/kg).

Aucun effet indésirable n'était jusqu'à présent mentionné dans la rubrique « effets indésirables » des comprimés Credelio° de lotilaner pour chiens et chats. À la suite de la dernière réunion de décembre 2018 du Comité vétérinaire de l'Agence et de l'examen des données de pharmacovigilance, il devrait être mentionné en 2019 d'éventuels effets indésirables digestifs sans plus précision à ce stade. Ces effets digestifs ne figurent pas encore officiellement dans les résumés des caractéristiques (RCP) de ces comprimés.

Bravecto° Plus (MSD). Spot-on endectocide pour chats (fluralaner, moxidectine)

Approuvé en mars 2018, Bravecto° Plus (MSD) est un spot-on endectocide pour chats qui combine le fluralaner (comme antipuces et antiques) avec la moxidectine comme nématocide (voir LeFil du 26 mars 2018). Pas encore référencé en centrales, Bravecto° Plus est, selon sa notice officielle, « exclusivement indiqué lorsqu'il est utilisé contre les tiques ou les puces et qu'un ou plusieurs des autres parasites (nématodes) est ciblé en même temps ». Les indications sont donc les suivantes :

• Contre les puces et les tiques avec le fluralaner avec une rémanence de 12 semaines comme dans le spot-on Bravecto° de fluralaner,
• Comme traitement nématocide, contre les ascaris (Toxocara cati) et les ankylostomes (Ancylostoma tubaeforme) [contre les formes adultes, adultes immatures et les larves L4 pour ces deux nématodes],
• Et en prévention de la dirofilariose à D. immitis avec une rémanence de 8 semaines.

Bravecto° Spot-On (MSD). Les précautions ciblent les utilisateurs des spot-on

La « remontée de cas d'effets indésirables chez l'homme (utilisateur) » des spot-on, Bravecto° a conduit à ajouter des précautions d'emploi pour ces utilisateurs.

• Ces précautions sont motivées par des cas d'effets indésirables chez des utilisateurs : des « éruptions cutanées, des picotements, des engourdissements, des réactions d'hypersensibilité rapportés chez un petit nombre de personnes ».
• Depuis cet été 2018, il est recommandé de « porter des gants pour l'application du spot-on » (qui colle un peu aux doigts) et « de ne pas caresser le site d'application ni de dormir avec l'animal traité pendant au moins 48 heures ». Des gants jetables ont été fournis par MSD en France.

Nexgard° ± Spectra° (BI-Merial). L'afoxolaner contre la démodécie canine et la gale sarcoptique

Développées par BI-Merial, les deux gammes de comprimés pour chiens à base d'afoxolaner, Nexgard° et Nexgard° Spectra (en combinaison avec la milbémycine), sont déjà indiquées contre les puces et les tiques depuis 2014. À travers un développement commun, les deux gammes à base de cette isoxazolidine insecticide et acaricide bénéficient désormais de deux indications curatives supplémentaires contre deux acariens :

• La démodécie canine (Demodex canis) avec une prise mensuelle jusqu'à obtenir deux raclages cutanés négatifs à un mois d'intervalle, soit généralement trois mois (3 comprimés),
• La gale sarcoptique (Sarcoptes scabiei canis) avec un comprimé par mois pendant deux mois (voire trois mois si nécessaire).
• Dans la même demande d'extension d'indication, BI-Merial a tenté d'obtenir également l'indication contre la gale des oreilles à Otodectes cynotis. Cela n'a pas été accepté du fait qu'une seule étude expérimentale était fournie, même si ses résultats sont satisfaisants.

Simparica° (Zoetis). Effets digestifs et neurologiques des comprimés de sarolaner pour chiens

Parmi les quatre gammes d'isoxazolidines autorisées avec des indications contre les puces est les tiques chez les chiens, les comprimés Simparica° (Zoetis) à base de sarolaner sont aussi déjà indiqués contre la démodécie canine, la gale sarcoptique et la gale des oreilles à Otodectes cynotis (voir LeFil du 21 septembre 2015).

Jusqu'en 2018, il était mentionné « aucun effet indésirable connu » dans les notices de Simparica°. L'examen des données de la pharmacovigilance conduit désormais à mentionner, « dans de très rares cas [< 0,01 %], des effets indésirables digestifs légers et transitoires (vomissements et diarrhée) et des troubles neurologiques transitoires (tremblements, ataxie ou convulsions). Ces signes disparaissent normalement sans traitement ».

Des effets indésirables similaires, digestifs et neurologiques, figurent déjà dans les notices des comprimés Bravecto° (fluralaner) et Nexgard° (afoxolaner).

Plus de choix pour les chiens peureux ou cardiaques

Isemid° (Ceva). 2^nde gamme de comprimés de torasémide pour chiens cardiaques

Approuvée en novembre 2018, Isemid° est la seconde gamme de comprimés à base de torasémide, un diurétique de l'anse pour les chiens insuffisants cardiaques. Les AMM centralisées sur cette gamme développée ici par Ceva n'ont pas encore été publiées.

• Une première gamme de comprimés de torasémide, UpCard°, a été développée par Vétoquinol avec une AMM centralisée datant de 2015 (voir LeFil du 12 février 2016). Mais Isemid° n'est sans doute pas un générique d'UpCard°. Il s'agit plus probablement d'un développement original.
• Le torasémide est, comme le furosémide, un diurétique de l'anse. Dans UpCard°, son action à une dose beaucoup plus faible que le furosémide, est aussi plus longue. En pratique, une seule prise par jour est recommandée avec UpCard° chez les chiens.

Pexion° (BI). L'imépitoïne pour ou contre les chiens peureux

Les comprimés Pexion° (BI) dosés à 100 et 400 mg sont indiqués depuis 2013 chez les chiens épileptiques à la dose de 10 à 20 mg/kg matin et soir. Depuis l'an dernier, les mêmes comprimés sont indiqués aussi contre les phobies dues aux bruits chez les chiens à des doses bien plus élevées : environ 30 mg/kg matin et soir (de 25 à 40 mg/kg) (voir LeFil du 9 juillet 2018).

• L'administration doit être anticipée de deux jours avant la date présumée du bruit, le feu d'artifice par exemple. Les essais précliniques et cliniques ont montré que la dose de 20 mg/kg était insuffisante. L'essai clinique pivot contre placebo a été réalisé à l'occasion d'un réveillon de fin d'année sur 226 chiens (traités par l'imépitoïne ou le placebo pendant trois jours au total). Les propriétaires ont jugé que l'efficacité anxiolytique de l'imépitoïne à cette dose était bonne ou excellente chez presque les deux tiers des chiens traités (64,4 %) versus un quart d'efficacité bonne ou excellente pour le placebo (25,4 %).
• Un gel buccal de dexmédétomidine (Sileo°, Orion Zoetis) bénéficie déjà d'une AMM centralisée avec une indication similaire chez les chiens, mais un schéma posologique différent. Ce gel est recommandé « dès les premiers signes d'anxiété du chien ou les premiers bruits typiques comme les coups de tonnerre des orages ou les feux d'artifice » (voir LeFil du 6 décembre 2016).
• En 2018, l'examen de la pharmacovigilance des comprimés Pexion° sur des chiens épileptiques a aussi mis en évidence, « dans des rares cas [0,01 à 0,1 %], une sensibilité accrue aux bruits et une anxiété ».

Plus de choix aussi pour les chats arthrosiques ou hypertendus

Semintra° 10 (BI). Une solution orale de telmisartan contre l'hypertension des chats

Développé par Boehringer Ingelheim, Semintra° est depuis 2013 une solution buvable à 4 mg/ml de telmisartan indiquée pour « réduire la protéinurie associée à l'insuffisance rénale chronique des chats ». Cette gamme vient de s'étendre en 2018 à un second dosage plus élevé à 10 mg/ml pour une indication supplémentaire — « l'hypertension systémique » ou artérielle (HTA) – chez les chats et à une posologie initiale doublée : 2 mg/kg/j (au lieu de 1 mg/kg/j pour réduire la protéinurie des IRC). Ce médicament est en cours de lancement par Boehringer Ingelheim. Dans l'essai clinique européen, le telmisartan permet de réduire, en moyenne la tension de 19 mmHg en 14 jours et de 25 mmHg en 28 jours (versus une réduction avec le placebo de 9 mmHg à J14 et 11 mmHg à J28) (voir LeFil du 10 janvier 2019).

• Développé comme antihypertenseur pour la médecine humaine, le telmisartan est le premier sartan autorisé en médecine vétérinaire. Les sartans sont des antagonistes de l'angiotensine II avec une action ciblée sur les récepteurs AT-1 à l'origine de la vasoconstriction et de l'hypertension.
• Contre l'hypertension féline, Ceva commercialise déjà depuis 2015 un inhibiteur des canaux calciques (et non un sartan), un comprimé d'amlodipine (1,25 mg) Amodip°.

Onsior° Chats (Elanco). Extension du robenacoxib aux chats arthrosiques.

Autorisée depuis 2008, la gamme Onsior° à base d'un AINS « sélectif cox2 », le robenacoxib, se décline déjà dans les deux espèces (chiens et chats), dans deux formes galéniques (comprimés et solution injectable) et dans les deux principales indications des AINS : les douleurs ostéoarticulaires et la douleur chirurgicale aiguë.

• Depuis 2018, les comprimés chats à 6 mg sont aussi indiqués chez les chats contre les « douleurs ostéoarticulaires chroniques », en sus des douleurs ostéoarticulaires aiguës et des douleurs post-chirurgicales. La posologie reste de 1 à 2,4 mg/kg/j (soit un comprimé non sécable pour 6 kg de poids vif) en une prise par jour et sans limitation de durée dans les douleurs chroniques.
• En outre, Il est désormais précisé que « l'utilisation interchangeable des comprimés (à la posologie de 1 à 2,4 mg/kg/j) et de la solution injectable (2 mg/kg/j, une fois par jour) a été testée et s'est avérée être bien tolérée par les chats ».
• Chez les chats traités par le bénazépril (avec ou sans furosémide), l'association pendant 7 jours avec le robenacoxib « n'a été reliée à aucun effet négatif sur le taux de filtration glomérulaire ».
• La solution injectable, déjà indiquée par voie SC, est aussi « bien tolérée lors d'une injection IV unique à 2 ou 4 mg/kg. Aucune différence n'est observée par rapport à la voie SC ».

Un premier AINS pour les cochons d'Inde

Metacam° Cobayes (BI-Merial). Les cochons d'Inde soulagés par le méloxicam

La suspension orale Metacam° Chats à 0,5 mg/ml de méloxicam a étendu en 2018 ses indications aux cochons d'inde (ou cobayes). Il s'agit du premier AINS indiqué par voie générale pour les cobayes. Ce développement a évidemment bénéficié des allègements prévus pour les espèces mineures (MUMS) (voir LeFil du 15 octobre 2018).

• Cette suspension orale de méloxicam est indiquée chez les cochons d'Inde âgés de plus de 4 semaines pour « réduire les douleurs faibles ou modérées consécutives à une chirurgie des tissus mous comme une castration ». La posologie cochons d'inde est de 0,2 mg/kg (0,4 ml/kg) avant la chirurgie, puis, éventuellement, 0,1 mg/kg/j pendant les deux jours suivants la chirurgie (soit 0,2 ml/kg).
• « Au cas par cas », la dose peut-être augmentée jusqu'à 0,5 ml/kg (0,25 mg/kg). Une étude de tolérance en surdosage (jusqu'à 0,6 mg/kg) a aussi été produite sur 32 cobayes. Aucun signe d'intolérance lié au méloxicam n'a été relevé.
• L'efficacité a été appréciée contre placebo dans une étude en laboratoire sur 2 x 15 cobayes opérés pour une castration. Le principal critère clinique d'appréciation de la douleur est l'appétit et donc le nombre de prises alimentaires après la chirurgie. Durant la période d'observation, les prises alimentaires s'élèvent en moyenne à 240 ± 35 chez un cobaye traité, versus 207 ± 40 chez le cobaye placebo. L'écart est tout juste significatif (p=0,049). 

Autres faits marquants de pharmacovigilance de 2018

En dehors des effets indésirables de Pexion° et des antiparasitaires déjà cités (Bravecto°, Simparica°, Credelio°), l'Agence européenne du médicament inscrit aussi comme des points marquants de son activité en 2018 la pharmacovigilance des quatre médicaments innovants suivants.

Cytopoint° (Zoetis). De rares troubles digestifs pour le lokivetmab (Ac monoclonal)

La rubrique effets indésirables du premier anticorps monoclonal pour chiens, le lokivetmab Cytopoint°, mentionnait déjà « des réactions d'hypersensibilité » dans de « rares cas » [0,01 % à 0,1 %]. Désormais, « en lien avec ces réactions d'hypersensibilité », il est ajouté, toujours dans de rares cas « des vomissements et/ou des diarrhées » pouvant nécessiter un traitement.

Apoquel° (Zoetis). Le suivi des comprimés d'oclacitinib pour chiens

Des signes respiratoires ont été détectés en 2017 et ont continué à être suivis en 2018 avec ces comprimés d'oclacitinib (antiprurigineux) pour chiens (voir LeFil du 19 avril 2018). Zoetis a donc poursuivi en 2018 le suivi des effets « inattendus » tels que des troubles du système lymphatiques et sanguins, en particulier des signes de lymphomes ou de lymphosarcomes.

Zycortal° (Dechra). Des troubles pancréatiques pour la désoxycortone injectable

À la suite de la réunion de novembre 2018 du Comité vétérinaire de l'Agence, il a été recommandé d'ajouter d'éventuels « troubles pancréatiques » à la liste des effets indésirables de cette suspension injectable de désoxycortone pour les chiens atteints de maladie d'Addison (hypocorticisme). Cet ajout n'est pas encore effectif sur le RCP de Zycortal°.

Osurnia° (Elanco). Gare aux projections du gel auriculaire pour chiens.

Pour ce gel auriculaire Osurnia° à base de terbinafine, de florfénicol et de bêtaméthasone, une lettre a été envoyée par Elanco aux vétérinaires pour les mettre en garde sur les projections accidentelles oculaires pour l'homme et l'animal lorsque le chien traité par ce gel auriculaire se secoue la tête (voir LeFil du 19 avril 2018).

• Dans quelques cas chez le chien et l'utilisateur, ces projections oculaires semblent à l'origine d'irritations oculaires, de conjonctivites, de rougeurs, de larmoiements, voire d'ulcères cornéens.
• En cas de projection sur l'œil de l'utilisateur ou de l'animal, il est recommandé de bien rincer l'œil à l'eau claire pendant 10 à 15 minutes.