12 février 2016

« Revenons aux bases : les diurétiques ». Le professeur Valérie Chetboul a ainsi débuté sa présentation sur un nouveau diurétique de l’anse, le torasémide (UpCard°), lors de la conférence de presse organisée pour son lancement en France par le laboratoire Vétoquinol. Car les diurétiques permettent de traiter les signes cliniques qui résultent de la congestion associée aux cardiopathies : la toux, la dyspnée, les œdèmes, l’intolérance à l’effort…

Trois révolutions en une décennie

En seulement une décennie, entre 1996 et 2007, la cardiologie vétérinaire a connu au moins trois révolutions thérapeutiques qui ont un peu fait oublié le vieux furosémide disponible pour les vétérinaires depuis plus de quarante ans.

• En 1996, deux « prils », l’énalapril (Enacard°) et le bénazépril (Fortekor°) deviennent disponibles dans l’arsenal thérapeutique vétérinaire. Ces inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) étaient déjà prescrits depuis plus dix ans par les premiers « cardiologues vétérinaires » des années 80 en recourant aux spécialités humaines. Aujourd’hui, quatre « prils » vétérinaires sont disponibles en y ajoutant le ramipril (Vasotop°) en 2001 et l’imidapril (Prilium°) en 2002.
• En 2000, un inodilatateur fait son apparition, le pimobendane (Vetmedin°).
• Puis en 2007, la spironolactone (Prilactone°, Tempora°) fait son entrée dans l’arsenal vétérinaire pour son activité antialdostérone et antifibrotique.

Les diurétiques, parent pauvre de la cardiologie

Ces innovations ont beaucoup contribué à faire naître puis croître le marché de la cardiologie vétérinaire. En 2015, ce marché est, en France, d’environ 28 millions d’euros (en prix HT fabricant) et dominé par les IECA (58 %), devant le pimobendane (20 %) et la spironolactone… Ces classes thérapeutiques ne sont toutefois pas concurrentes entre elles. Car la polythérapie est souvent la règle en cardiologie, même si elle est limitée par l’observance et le portefeuille du client.

Le torasémide versus furosémide : plus long et plus puissant

Les diurétiques, pourtant toujours recommandés dès les premiers symptômes, ne représentent que 7 % de ce marché, soit 2,5 millions d’euros avec trois gammes de furosémide : Dimazon° (MSD), Furozénol° (Vétoquinol) et le nouveau venu Libeo° (Ceva).

Comparaison entre le torasémide et le furosémide

Le torasémide bénéficie d’une action diurétique plus longue que le furosémide à une dose environ vingt fois plus faible.

0,1 mg/kg/j même chez les « résistants » au furosémide

Les doses thérapeutiques de torasémide sont donc beaucoup plus faibles. La dose initiale de 0,1 mg/kg/j correspond déjà à une dose de 2 mg/kg de furosémide. S’il est nécessaire de l’augmenter, les paliers préconisés sont de 0,1 mg/kg (soit l’équivalent de 2 mg/kg de furosémide) sans dépasser 0,6 mg/kg/j (équivalent à 12 mg/kg de furosémide !). Dans la très grande majorité des cas, « la dose ne devrait pas dépasser 0,3 mg/kg/j » prévient le RCP (résumé des caractéristiques du produit).

Dans les cas de « résistance au furosémide », il peut être indiqué de substituer ce diurétique par le torasémide. Mais, même dans ce cas, la dose initiale reste à 0,1 mg/kg/j. Car les mécanismes d’échappement à l’action du furosémide peuvent être différents de celui du torasémide. Il est donc toujours recommandé de débuter le traitement par la dose la plus faible.

Une demi-vie de 7 heures pour une seule prise par jour

La biodisponibilité par voie orale du torasémide est de 90 % (contre 77 % avec le furosémide). L’absorption est augmentée et prolongée en cas d’administration avec la nourriture. L’élimination est à 70 % par voie urinaire sous forme inchangée. La demi-vie d’élimination (T½) est d’environ 7 heures, ce qui lui confère une durée d’action de 12 heures, le double de celle du furosémide dont la demi-vie ne dépasse deux heures.

Le taux de liaisons aux protéines plasmatiques très élevé (98 %) explique que cette molécule, pourtant lipophile, ne diffuse pas dans les tissus, d’où son volume de distribution (Vd) très faible (0,017 litre/kg).

Un effet vasodilatateur et antialdostérone

En médecine humaine, le torasémide est aussi utilisé pour le contrôle des œdèmes des patients insuffisants cardiaques, bien qu’il ne soit pas autorisé en France mais dans d’autres pays européens. Chez l’homme, le torasémide possède également un effet vasodilatateur et une petite activité antialdostérone (antifibrotique). « Ces effets sont suspectés chez le chien, mais cela n’a pas encore été formellement démontré » souligne Valérie Chetboul. Et l’effet antialdostérone, s’il est confirmé chez le chien, serait plus faible que celui de la spironolactone.

Dans un essai clinique multicentrique, randomisé et à l’aveugle, 366 chiens insuffisants cardiaques ont été traités sur trois mois soit par du torasémide une fois par jour (180 cas), soit par du furosémide deux fois par jour (n = 186),

Le taux de succès clinique à la fin de l’essai (J84) était de 61,1 % pour le nouveau diurétique (versus 57,5 % pour le furosémide). « Le torasémide diminue aussi de 50 % le risque relatif de mort cardiaque ou d’aggravation par rapport au furosémide », souligne Valérie Chetboul, avec un taux de 10 % de mortalité ou d’aggravation pour le torasémide contre 21,5 % pour le furosémide.

Ces chiens étaient aussi traités par un IECA, le pimobendane ou la digoxine. Seule la spironolactone n’était pas permise dans cette étude du fait de son effet diurétique. Mais, sur le terrain, il n’est pas contre-indiqué d’associer ces deux molécules.

Effets indésirables rénaux dose-dépendants

Dans cet essai, qui a débuté à une dose initiale de 0,2 mg/kg/j avant qu’elle soit d’emblée réduite à 0,1 mg/kg/j, des effets indésirables rénaux réversibles et une polyuropolydipsie ont été « très fréquemment observés » selon le RCP, soit dans plus de 10 % des cas. Ils se manifestent notamment par une augmentation des paramètres rénaux sanguins (urée, créatinine…) et une hémoconcentration. « À la dose de 0,1 mg/kg/j, ils ne sont pas plus nombreux qu’avec le furosémide ». Une azotémie prérénale et une hémoconcentration et, a fortiori, une polyuropolydipsie sont le reflet de l’efficacité de ce diurétique.

Néanmoins, un suivi de la fonction rénale, de l’état d’hydratation et du bilan clinique est recommandé dans le RCP dans les 24 à 48 heures suivant le début de traitement, en vue d’ajuster la dose du diurétique. Ce suivi est à répéter si la dose de diurétique est augmentée. Enfin, pour éviter d’aggraver une déshydratation éventuelle, l’accès à l’eau de boisson ne devrait pas être restreint.

Ce risque rénal conduit aussi à contre-indiquer le diurétique chez les chiens insuffisants rénaux, lors de déshydratation sévère, d’hypovolémie ou d’hypotension.

Trois dosages à l’arôme bacon

La gamme, référencée en centrale depuis le mois dernier, comprend trois dosages de comprimés dosés à 0,75 mg, 3 mg et 7,5 mg de torasémide. Le plus petit dosage est sécable en deux, ce qui permet de traiter des chiens à partir de 3 kg à 0,1 mg/kg/j. Les deux autres dosages sont quadrisécables pour faciliter l’ajustement des doses au quart de comprimé.

Ces comprimés sont conditionnés par boîte de trente ou de cent, pour un coût HT centrales d’environ 0,40 € pour un comprimé à 0,75 mg, 0,80 € HT pour celui à 3 mg et 1,65 € pour le gros dosage à 7,5 mg. Pour faciliter l’observance, ils sont formulés avec un arôme bacon.