19 avril 2018

L'Agence européenne du médicament (EMA) diffuse son 15^ème bulletin annuel de la pharmacovigilance vétérinaire avec le bilan de l'année 2017. Il concerne surtout les 192 médicaments en AMM centralisées dont les effets indésirables sont suivis par le groupe de travail pharmacovigilance vétérinaire de cette agence. Au sein de ces médicaments « innovants », les cas de pharmacovigilance se concentrent sur les plus récents d'entre eux, ceux lancés dans les deux à cinq dernières années. Après cinq ans, les effets indésirables sont mieux connus et font l'objet d'un suivi plus allégé, sauf dans les cas graves.

De fait, les nouveaux antiparasitaires externes concentrent un grand nombre déclarations de pharmacovigilance, d'autant que ces traitements sont devenus fréquents chez les animaux de compagnie.

Le bilan 2017 fait apparaître, presque comme chaque année, une augmentation des déclarations avec 26.600 rapports en 2017 pour les 192 médicaments vétérinaires en AMM centralisée. 700 se rapportent à des effets chez l'homme, principalement les utilisateurs. Depuis 2005, l'EMA a enregistré dans sa base de données électronique 253.008 notifications.

90 % des cas chez les animaux de compagnie

Sur les 25.900 cas graves rapportésen 2017, les déclarations chez les animaux de compagnie représentent 90 % des cas : 75 % chez le chien, 14 % chez le chas, 1,5 % chez les lapins, 0,3 % chez les NAC. Les équidés pèsent pour 2,5 % du nombre de déclarations.

Dans les productions animales (6 % des rapports), les déclarations sont nettement plus nombreuses chez les bovins (3,5 %) et les porcins (2 %). En revanche, la situation est très différente en nombre d'animaux impliqués dans les déclarations : plus de 1,5 million au total, dont 1,3 million de volailles, 126 000 porcs pour seulement 25 000 chiens ou chats.

Un tiers des cas sur des antiparasitaires

Sur les 253.000 rapports collectés depuis quinze ans, deux classes en représentent la majorité. Les antiparasitaires cumulent plus d'un cas sur trois (34,6 %), ce qui correspond aussi à l'usage très fréquent de ces médicaments. Chez les animaux de compagnie, les antiparasitaires pèsent aussi un tiers du marché global en chiffre d'affaires.

En seconde position, les vaccins représentent un cas sur cinq de pharmacovigilance, soit 20 % ce qui, curieusement, représente aussi la part de marché de cette classe en chiffre d'affaires. Puis trois autres classes représentent chacune 5 à 10 % des rapports : les AINS à 7,5 % des cas, puis les antibiotiques et les anesthésiques à 5,3 % chacun. Les autres classes sont toutes en dessous de 2,5 % des cas.

Un lien de causalité pas si évident

Le bulletin annuel rapporte les conclusions et les recommandations adoptées en 2017 par l'Agence sur environ quarante médicaments. Seuls ceux destinés aux chiens et aux chats sont cités dans ce Fil. L'éventuel lien de causalité entre l'administration et les signaux de vigilance « à suivre » n'est pas discuté dans ce bulletin annuel. Il n'est donc pas non plus présumé ici dans ce Fil, sauf peut-être pour les réactions cutanées au point d'application des topiques, qui, à l'évidence, ne peuvent pas être associées à une autre cause lorsqu'elles apparaissent immédiatement après le topique.

Onze antiparasitaires récents suivis en 2017

Les conclusions de l'Agence européenne sont listées ci-dessous par ordre alphabétique des noms commerciaux.

Activyl° (MSD, Virbac). Allergies et neurologie

« Un nombre assez élevé de rapports » mentionne pour ce spot-on APE d'indoxacarbe pour chiens et chats des signes neurologiques (surdité et cécité), des réactions allergiques, de léthargie et d'anorexie. Cela justifie une demande de suivi de ces effets par l'Agence européenne avec une analyse sur un éventuel lien de causalité. Le spot-on n'est toutefois plus commercialisé en France chez les chiens, mais seulement chez les chats.

En outre, des effets indésirables ont aussi été rapportés chez l'homme lors d'un contact avec le topique. Ils continueront à être surveillés. Il s'agit de prurit (au point de contact avec la solution), d'érythème et d'irritation oculaire.

Activyl° Tick Plus (MSD, Virbac). Effets neurologiques et hypersensibilité

Un suivi des signes neurologiques et de sensibilité est requis en vue de modifier la notice ou RCP (résumé officiel des caractéristiques du produit) pour ce spot-on APE pour chiens qui associe à l'indoxacarbe à la perméthrine pour son activité acaricide. Il est aussi demandé à MSD d'évaluer l'impact d'un changement d'étiquetage pour limiter les classiques intoxications des chats à la perméthrine. Le suivi des effets chez l'homme est aussi requis.

Advocate° (Bayer). Des cas de convulsions

« Un nombre assez élevé de cas de convulsions » justifie un suivi en vue de modifier à terme le RCP de ce spot-on endectocide d'imidaclopride et de moxidectine pour chiens et chats.

Broadline° (Merial). Effets neurologiques

Un suivi est en cours sur les effets neurologiques et les cas mortels de ce spot-on endectocide pour chats qui combine quatre substances actives : le fipronil, le méthoprène, l'éprinomectine, le praziquantel.

Bravecto° Comprimés (MSD). Une polémique importée des USA

La pharmacovigilance des comprimés Bravecto° de fluralaner pour chiens a fait l'objet d'une polémique lancée aux USA et sur les réseaux sociaux. En France, MSD y répond avec le site Web bravectofacts.fr

MSD a fourni à l'Agence européenne une analyse des cas graves déclarés avec des signes neurologiques, cutanés, hépatiques, des réactions d'hypersensibilité en incluant les cas mortels ou ayant conduit à l'euthanasie.

Le RCP a d'ailleurs été modifié en 2017 en ajoutant des « convulsions » dans les effets indésirables très rares (< 0,01 %) et une mise en garde sur le traitement des chiens épileptiques. Les effets neurologiques, hépatiques et les cas mortels continueront d'être surveillés.

Bravecto° Spot-on (MSD). Le port des gants recommandé

Pour les spot-on plus récents de fluralaner pour chats et chiens, « un nombre assez élevé de cas » chez l'homme ont été rapportés avec des réactions cutanées lors de contact accidentel avec la solution topique au moment de l'application, ou lors de contact de l'animal sur la zone d'application (probablement sous forme de caresses).

Pour éviter ces effets indésirables, l'Agence rappelle qu'il est « fortement recommandé de porter des gants lors de l'application du spot-on Bravecto° ».

Nexgard° (Merial). Signes neurologiques

Merial a fourni une analyse de tous les cas déclarés avec des signes neurologiques pour les comprimés APE d'afoxolaner pour chiens. Cette analyse a conduit à ajouter dans le RCP de « très rares cas [< 0,01 %] de signes neurologiques (convulsions, ataxies, trémulations musculaires) ».

Simparica° (Zoetis). Réactions à médiation immunitaire

Il a été demandé à Zoetis d'étudier un éventuel lien avec des réactions d'hypersensibilité ou à médiation immunitaire et la prise de ces comprimés APE de sarolaner pour chiens.

Trifexis° (Elanco). Effets digestifs et neurologiques

Elanco a continué à suivre les effets digestifs et neurologiques des comprimés de spinosad et milbémycine pour chiens.

Vectra° 3D (Ceva). Les réactions locales et générales

Il a été demandé à Ceva de continuer à surveiller les réactions au site d'application chez les chiens de ce spot-on APE de dinotéfurane, pyriproxyfène et perméthrine. Les cas de troubles comportementaux, d'anxiété, d'hyperactivité, de vocalises, de léthargie et d'anorexie sont également suivis.

Vectra° Felis (Ceva). Le point d'application

L'Agence a aussi demandé à Ceva de continuer de suivre les réactions au site d'application chez les chats du spot-on de dinotéfurane et pyriproxyfène

Pétition contre les vaccins L4 au Royaume-Uni

Depuis l'été 2016, une pétition d'origine britannique (Alfie's Pétition) demande, entre autres, de suspendre les AMM des vaccins L4 qui, selon cette pétition, seraient « à l'origine de nombreuses réactions indésirables et même de la mort de nos chiens » (voir ce lien). Cette pétition a été adressée à l'Agence européenne du médicament, à la Commission et au Parlement européen. Dans sa réponse du 28 février 2018, l'Agence européenne du médicament renvoie à la publication de ce bulletin annuel pour refuser de suspendre ces vaccins et les autres demandes des pétitionnaires.

Nobivac° L4 (MSD) et Canigen° L4 (MSD, Virbac). Analyse en cours des cas graves

Pour ces deux vaccins identiques en co-marketing, l'Agence a demandé à MSD d'analyser tous les cas déclarés mortels (ou conduisant à l'euthanasie) depuis le lancement jusqu'à fin 2017.

Vaccins L4 multivalents de toutes les gammes. Le rôle des autres valences

« Un nombre assez élevé de réactions locales et générales » a été déclaré avec les vaccins L4 multivalents L4. Cela justifie de mettre en place des investigations (en cours), notamment sur le rôle potentiel des autres valences que L4 dans les gammes Versican° Plus (Zoetis) et Nobivac° (MSD).

Neuf autres médicaments sous surveillance

Neuf autres médicaments pour animaux de compagnie sont cités dans le bulletin de la pharmacovigilance 2017.

Apoquel° (Zoetis). Signes respiratoires

Des signes respiratoires ont été détectés en 2017 pour ces comprimés antiprurigineux d'oclacitinib pour chiens. Ils continueront à être suivis. En outre, il est demandé à Zoetis de poursuivre l'étude d'effets « inattendus » : des troubles du système lymphatique et sanguin, en particulier des signes de lymphomes ou de lymphosarcomes. Le prochain rapport d'évaluation devrait analyser ces cas.

Chez l'utilisateur, il a été détecté une potentielle immunodépression après des manipulations répétées des comprimés. Ces effets chez l'homme, à la suite d'une exposition par contact cutané lié à la manipulation répétée des comprimés, continueront à être surveillés avec, si cela apparaît nécessaire, une mise à jour des mises en garde pour l'utilisateur.

Cerenia° (Zoetis). Hypersensibilité des utilisateurs

Au sein de cette gamme à base de maropitant, un antivomitif oral et injectable pour chats et chiens, des cas d'hypersensibilité chez les utilisateurs ont conduit à l'ajout d'une mise en garde pour les prévenir. Ces cas continueront à être surveillés.

Cardalis° (Ceva). Les cas de toux sèche

Pour ces comprimés de bénazépril et de spironolactone pour chiens insuffisants cardiaques, il a été demandé à Ceva de produire un rapport sur tous les cas déclarés de toux, avec un focus sur les cas de toux sèche. Le prochain rapport d'évaluation devrait aussi réévaluer les cas avec des signes cutanés ou digestifs.

Cytopoint° (Zoetis). Des effets oculaires ?

La pharmacovigilance du premier Ac monoclonal, le lokivetmab, a détecté d'éventuels signes de cécité chez le chien. Ces effets oculaires seront donc surveillés à l'avenir.

Metacam° Oral chiens (BI). Une petite seringue

Pour la suspension orale de méloxicam (AINS) pour chiens, l'Agence a recommandé à Boehringer Ingelheim d'ajouter une petite seringue graduée par 500 g pour les petits chiens pesant moins de 10 kg. Le RCP et l'étiquetage ont été mis à jour pour tenir compte de la coexistence de deux seringues graduées : la petite à 500 g près et la grande à 2,5 kg près. Le risque de surdosage sera ainsi réduit chez les animaux les plus légers.

Osurnia° (Elanco). Gare aux yeux

Pour ce gel auriculaire pour chiens (terbinafine, florfénicol, bêtaméthasone), l'Agence a demandé à Elanco de continuer à suivre les signes oculaires chez l'animal et chez l'utilisateur lors de projection accidentelle de gel dans yeux. Des mises en garde devraient être proposées pour les éviter.

Suprelorin° (Virbac). Effet variable sur la testostérone

L'Agence demande à Virbac d'évaluer les effets de l'implant de desloréline sur la testostérone, en lien avec la taille ou la sensibilité du chien.

UpCard° (Vétoquinol). Des effets chez l'homme

À la demande de l'Agence, Vétoquinol assure un suivi des cas d'effets indésirables « attendus » chez l'homme (troubles oculaires et pancréatites) pour ces comprimés de torasémide (diurétique) destinés aux chiens cardiaques.

Zycortal° (Dechra). Le bilan électrolytique

Dechra continuera à suivre les effets sur le bilan électrolytique des chiens de cette suspension injectable de désoxycortone, l'unique minéralocorticoïde aujourd'hui autorisé.