8 septembre 2021

Quoi de neuf dans les centrales durant l'été et à cette rentrée ? Ce Fil détaille entre autres deux nouveaux médicaments référencés en centrales, le premier pour les chiens et le second pour les chats.

• Le premier de cette rentrée 2021, Daxocox°, s'attaque à la douleur arthrosique des chiens,
• Le second, en regardant un peu dans le rétroviseur, a été lancé avant l'été. Il s'agit d'un nouveau spot-on endectocide pour chats « à large spectre » : Nexgard° Combo.
• Enfin, les chevaux retrouvent le firocoxib Equioxx° en comprimé. Cet AINS n'était plus disponible en pâte orale ni en solution injectable.

L'enflicoxib, un AINS cox2 contre l'arthrose en une seule prise par semaine

Les comprimés Daxocox°, commercialisés par Virbac, font partie des originalités de cette rentrée. À base d'un nouvel AINS « sélectif cox2 », l'enflicoxib, ces comprimés sont indiqués comme « traitement de la douleur et de l'inflammation de l'arthrose chez les chiens ». L'indication n'est pas originale, mais le schéma posologique l'est davantage avec une seule prise de comprimé par semaine.

Depuis une vingtaine d'années, de nombreux AINS préférentiels ou sélectifs cox2 ont été développés par voie orale pour soulager les chiens arthrosiques comme le méloxicam (Metacam° et génériques), le carprofène (Rimadyl° et génériques), le firocoxib (Previcox°), le robenacoxib (Onsior°), le mavacoxib (Trocoxil°) sur la base d'une prise mensuelle, le cimicoxib (Cimalgex°), etc.

Plus récemment, en 2019, Elanco a lancé les comprimés de grapiprant Galliprant°. Ce premier piprant présente un mode d'action jusque-là inédit comme antagoniste des récepteurs EP4 des PgE2. Contrairement aux AINS inhibiteurs des cox (cycloxygénase 1 ou 2), le grapiprant bloque un récepteur des prostaglandines (voir LeFil du 15 avril 2019). Enfin, depuis quelques mois, un Ac monoclonal, le bedinvetmab (Librela°) est aussi commercialisé par Zoetis sur la base d'une injection SC par mois (voir LeFil du 24 février 2021).

Un ou deux comprimés insécables par semaine avec les repas

Pour le lancement de Daxocox°, Virbac souligne donc l'intérêt de présenter une sorte de couverture AINS complète, jour et nuit, 7 jours sur 7, avec une seule prise de comprimés par semaine. La gamme comprend cinq dosages de comprimés insécables d'enflicoxib permettant de traiter des chiens pesant entre 3 et 25 kg par un comprimé par semaine sur la base d'une dose d'entretien de 4 mg/kg par semaine : 15 mg pour les chiens à partir de 3 kg, 30 mg, 45 mg, 70 mg et 100 mg jusqu'à 25 kg.

Exception : les comprimés étant insécables, pour les chiens pesant entre 11,3 et 15 kg, il est nécessaire d'administrer deux comprimés dosés à 30 mg, le dosage à 45 mg étant insuffisant et celui à 70 mg trop élevé. De même, les chiens arthrosiques de plus de 25 kg nécessitent un traitement par deux comprimés par semaine et non un seul. Pour la première prise, la dose initiale est doublée : 8 mg/kg à la première prise hebdomadaire avec les repas. La biodisponibilité lors de la prise avec les repas est de 40 à 50 %.

Le métabolite actif a une demi-vie de 17 jours

L'enflicoxib est un AINS sélectif cox-2 dans un rapport de sélectivité de 114. Ce nouvel AINS est composé d'un mélange racémique de deux énantiomères : le S-enflicoxib étant beaucoup plus actif que l'énantiomère R. La demi-vie d'élimination est de 20 heures pour l'enflicoxib.

En outre, le principal métabolite pyrazolé présente presque la même activité que l'énantiomère S avec la même sélectivité pour les cox2. L'élimination du métabolite actif pyrazolé est beaucoup plus lente : 17 jours.

Le schéma posologique en une seule prise hebdomadaire résulte d'une analyse PK/PD avec une concentration plasmatique minimale efficace pour le métabolite de 0,54 mcg/ml, une activité optimale à partir de 0,7 mcg/ml, sans excéder, pour des raisons d'innocuité, des concentrations de 1,8 mcg/ml pour le métabolite et de 2,2 mcg/ml pour l'enflicoxib.

Un essai clinique terrain réalisé en France et en Espagne a inclus 180 chiens répartis en trois groupes suivis sur six semaines (J0, J42) : enflicoxib (78 chiens), placebo (22 chiens) et mavacoxib (Trocoxil°) 80 chiens traités selon le protocole AMM soit deux prises J0 et J14 (+ un placebo à J7, J21, J28 et J35).

Sur le score clinique de douleur, l'enflicoxib apparaît, à J42, beaucoup plus efficace que le placebo. Ce score est réduit de 60 % avec l'enflicoxib (vs 20 % pour le placebo). Sans précision, l'enflicoxib est « non-inférieure » au mavacoxib.

Les effets indésirables digestifs et rénaux des AINS coxibs

Côté tolérance, les deux AINS inhibiteurs des cox sont aussi à l'origine d'un nombre similaire d'effets indésirables gastro-intestinaux dans cet essai terrain, 28 pour l'enflicoxib, 23 pour le mavacoxib, un seul pour le placebo.

Le résumé officiel des caractéristiques du produit (RCP) indique comme effets indésirables « courants » des vomissements, des selles molles et des diarrhées. Les cas d'ulcérations gastro-intestinales sont signalés comme « peu fréquents » [0,1 à 1 %], tout comme les cas d'apathie, de perte d'appétit ou de diarrhée hémorragique. En outre, « des taux élevés d'urémie et de cholestérolémie ont été observés à la dose recommandée » ainsi qu'en surdosage dans une étude de tolérance.

Il est donc conseillé d'arrêter l'AINS en cas d'effets indésirables et, le cas échéant, de traiter les effets indésirables par une réhydratation ou des protecteurs gastro-intestinaux…

Le RCP liste aussi de nombreuses contre-indications finalement assez habituelles pour les AINS inhibiteurs des cox : « troubles gastro-intestinaux, hémorragiques, rénaux, hépatiques, cardiaques ou encore lors de déshydratation, d'hypotension ou d'hypovolémie ».

Pour les équins, le retour du firocoxib Equioxx° en comprimés

Pour les vétérinaires équins, un autre AINS coxib, le firocoxib Equioxx°, est désormais à nouveau disponible depuis cet été. Commercialisé désormais par Audevard, Equioxx° se présente aujourd'hui sous une forme originale pour les chevaux : un comprimé dosé à 57 mg, soit la dose journalière pour un cheval pesant entre 450 et 600 kg.

En revanche, les seringues de pâte orale qui avaient été développées initialement par Merial ne sont plus disponibles, tout comme la solution injectable à 20 mg/ml de firocoxib.

Le développement clinique du comprimé Equioxx° repose sur deux études de bioéquivalence entre la pâte orale (56,8 mg de firocoxib) et le comprimé (57 mg). Les deux formes galéniques ne sont pas strictement bioéquivalentes. La pâte orale se dissout plus rapidement que le comprimé. Dans l'étude de bioéquivalence, la résorption est donc un peu plus lente avec le comprimé avec un pic plasmatique (Cmax) moins élevé d'environ 20 à 25 % et un peu plus tardif : de 2,5 à 5 heures après la prise (versus Tmax entre 1 à 2 heures avec la pâte). En revanche, l'aire sous la courbe (AUC) reste assez similaire entre les deux formulations (98 %) avec un intervalle de confiance de 92-105 %.

Cet AINS reste indiqué dans les boiteries ou dans les cas d'arthrose pour soulager le cheval de la douleur et de l'inflammation. La dose de 0,1 mg/kg/j en une prise par jour est compatible avec la prise d'un comprimé par jour pour un cheval de 450 à 600 kg, sans dépasser 14 jours de traitement. Equioxx° est commercialisé en centrales en flacon de 60 comprimés.

Nexgard° Combo succède à Broadline° chez Boehringer

Avant l'été 2021, Boehringer Ingelheim a élargi sa gamme d'antiparasitaires pour chiens Nexgard° à base d'afoxolaner à un spot-on endectocide pour chats — Nexgard° Combo — avec trois principes actifs : l'esafoxolaner (énantiomère S de l'afoxolaner), l'éprinomectine et le praziquantel. À plus ou moins long terme, Nexgard° Combo est destiné à se substituer aux spot-on endectocides Broadline° de fipronil, méthoprène, éprinomectine et praziquantel.

La nouvelle association d'antiparasitaires est justifiée par la présence simultanée fréquente de plusieurs types de parasites différents.

• L'esafoxolaner est indiqué contre les parasites externes, puces, tiques et contre les gales d'oreille.
• L'éprinomectine est indiquée comme nématocide contre les nématodes digestifs (ascaris ou ankylostomes), les nématodes cardio-pulmonaires ou vésicaux.
• Le praziquantel est le cestodicide de référence.

Selon le résumé officiel des caractéristiques du produit (RCP), cette association est donc « exclusivement » indiquée lorsqu'il est nécessaire de traiter contre — à la fois — des cestodes, des nématodes et des parasites externes.

La gamme comprend de deux dosages de pipettes à 0,3 ml pour un chat de 800 g à 2,5 kg et à 0,9 ml pour un chat pesant entre 2,5 et 7,5 kg. Ces deux dosages sont calculés sur la base des posologies minimales de 1,44 mg/kg d'esafoxolaner, de 0,48 mg/kg d'éprinomectine et de 10 mg/kg de praziquantel. Les posologies maximales sont environ trois fois plus élevées. Les trois substances actives agissent par un effet systémique et nécessitent d'être résorbées dans le sang à partir du point d'application cutané.

Les deux dosages sont commercialisés en centrales en boîtes de 3 pipettes à un tarif identique assez proche de celui de Broadline°. Ces pipettes ne peuvent être délivrées que « sur prescription » d'un vétérinaire, légalement à la suite d'un examen clinique.

En cas d'infestations parasitaires mixtes…

Nexgard° Combo est indiqué pour des chats (âgés d'au moins 8 semaines) lors d'infestations ou de risque d'infestations parasitaires mixtes par des parasites externes, des nématodes et des cestodes de la liste suivante.

• Contre les parasites externes, ce spot-on d'esafoxolaner présente une activité insecticide et acaricide immédiate et persistante contre les puces (Ct. felis) pendant 1 mois, les tiques Ixodes scapularis (pendant un mois) et Ixodes ricinus (pendant 5 semaines),
• Contre la gale d'oreilles à Otodectes cynotis, l'application ponctuelle peut, si nécessaire après un contrôle vétérinaire, être renouvelée un mois plus tard,
• Contre les nématodes, l'éprinomectine est efficace contre les fréquents vers gastro-intestinaux, les ascaris (Toxocara cati L3, L4 et adultes, Toxascaris leonina adultes), les ankylostomes (Ancylostoma tubaeforme, ceylanicum et brazilense ),
• Le spot-on est aussi efficace contre les plus rares nématodes pulmonaires (Trochostrongylus brevior L4 et adultes) et vésicaux (Capillaria plica).
• Dans les zones concernées, il peut être aussi indiqué en prévention de la dirofilariose (Dirofilaria immitis) sur la base d'un traitement mensuel.
• Enfin, le praziquantel permet d'élargir le spectre des indications aux traitements des infestations par les cestodes (vers plats) : Echinococcus multilocularis, Dipylidium caninum, Taenia taeniaeformis, Joyeuxiella pasqualei et fuhrmanni.

Des cas peu fréquents de réactions locales ou générales…

Du côté des effets indésirables, le RCP signale des cas peu fréquents [0,1 à 1 %] d'hypersalivation, de diarrhée, de réactions cutanées au site d'application (alopécie, prurit), d'anorexie, de léthargie ou de vomissements. Ces réactions survenant peu de temps après l'application sont décrites comme « bénignes et transitoires ».

Il est conseillé de ne pas shampooiner le chat dans les 48 heures suivant l'application. Pour l'utilisateur, le port des gants n'est pas mentionné mais il convient néanmoins d'éviter tout contact entre les mains de l'utilisateur et la solution cutanée. Comme pour beaucoup de spot-on, il est donc recommandé de traiter le chat le soir afin qu'il ne soit pas caressé dans les heures suivant l'application. Le soir du traitement, le chat ne devrait pas dormir avec ses maîtres (et, a fortiori, leurs enfants).

Sur les chattes gestantes et allaitantes, l'innocuité n'a pas été établie. L'usage reste possible « après évaluation du rapport bénéfice risque ».