20 septembre 2019

ProZinc° n'est pas la première insuline vétérinaire indiquée désormais pour le traitement des chiens diabétiques. C'est la seconde après Caninsulin° (MSD) autorisé depuis 1999. Mais c'est la première insuline sous la forme « retard » de protamine zinc, d'où son nom commercial ProZinc° choisi par Boehringer Ingelheim.

Commercialisé depuis 2016 avec des indications limitées aux chats diabétiques, ProZinc° est une insuline « humaine » recombinante. Cette insuline ProZinc° se différencie donc nettement de Caninsulin° une insuline d'une durée intermédiaire, extraite et purifiée à partir des pancréas du porc.

Avec ProZinc°, le délai et surtout la durée d'activité sont plus longs que Caninsulin°. Cela peut laisser espérer que les chiens puissent être plus fréquemment traités par une seule injection par jour. Les essais cliniques le confirment en partie. Mais cela peut aussi présenter des inconvénients en termes d'ajustement de la dose d'insuline et donc des effets indésirables qui en découlent en cas de surdosage : des signes cliniques d'hypoglycémie au pic d'activité de l'insuline.

Un flacon unique de 10 ml à 40 UI/ml pour chiens et chats

Sans modification, le même flacon de 10 ml est destiné aux chiens et aux chats diabétiques à un tarif HT centrale aux alentours de 40 €. La suspension injectable, d'insuline humaine recombinante (rDNA) sous forme protamine zinc à 40 UI/ml, est prête à l'emploi en utilisant des seringues à insuline graduées. Après une première ponction, elle se conserve 60 jours entre +2 °C et +8 °C.

Dose SC initiale : 0,5 UI/kg le matin avec le repas

Chez les chiens, la dose initiale par voie SC est comme pour Caninsulin° de 0,5 à 1 UI/kg une seule fois par jour le matin avec le repas ou immédiatement après. Pour un nouveau cas de diabète diagnostiqué, la dose la plus faible de 0,5 UI/kg une fois par jour est recommandée. Dans tous les cas, que l'insuline soit injectée une ou deux fois par jour, il est toujours recommandé que les repas soient distribués deux fois par jour et que les chiens diabétiques ne soient pas soumis à des stress ou à des exercices « irréguliers ».

Après une première semaine d'injection, un ajustement de la dose par palier est recommandé en fonction des signes cliniques et de la glycémie (ou du dosage de la fructosamine). Si après plusieurs augmentations de la dose, l'amélioration reste insuffisante après 4 à 6 semaines, il est envisageable d'administrer l'insuline deux fois par jour en diminuant toutefois d'un tiers la dose unitaire par injection. Par exemple, si un chien est traité par 12 UI une fois par jour, le passage est possible à 8 UI deux fois par jour.

Avec une insuline retard, l'efficacité est à la fois retardée et prolongée

Pour 70 % des chiens, l'efficacité maximale (nadir) est de plus de 9 heures post-injection. Sur des chiens sains (10 Beagles de laboratoire), les médianes de différents paramètres d'activité de l'insuline sont rapportées dans le tableau ci-dessous. Mais ces médianes masquent toutefois de grands écarts entre les individus.

Pour le nadir (le pic d'activité, le point où la glycémie est la plus faible), la médiane est de 14 ou 16 heures avec des extrêmes à 3 heures et à plus de 24 heures selon le chien Beagle sains.

Si la durée d'activité est souvent de plus de 20 ou de 24 heures, elle est réduite à 12 pour certains chiens.

Délais et durées médians de l'efficacité de ProZinc° sur des chiens sains

Avec cette insuline retard injectée le matin avec le premier repas de la journée, le nadir est donc fréquemment reporté en fin de soirée ou dans la nuit. En pratique, la glycémie est souvent mesurée en fin de journée de consultation, environ 9 heures après l'injection d'insuline le matin. Et cela ne correspondra pas fréquemment avec le pic d'activité de cette insuline retard. Le résumé officiel des caractéristiques du produit (RCP) recommande « en conséquence, d'établir les courbes de glycémie sur une période suffisante pour déterminer le pic d'activité (nadir) » afin de pouvoir correctement ajuster les doses à partir de ce point. Cela nécessite donc de faire des prélèvements tard le soir voire dans la nuit.

Un essai comparatif contre Caninsulin° avec plus de 80 % de succès

Les essais cliniques décrits dans le rapport d'évaluation de l'Agence européenne du médicament (EMA) confirment ce point. Le premier essai terrain, le plus intéressant, est réalisé en Europe (Allemagne, Pays-Bas, Espagne, France et Suisse) sur plus de 200 chiens diabétiques. Il est surtout comparatif contre Caninsulin° (essai randomisé). Les deux autres essais, non comparatifs, sont réalisés aux USA (sur 276 chiens) et au Japon (sur 30 chiens). Leurs résultats ne divergent pas significativement de celui réalisé en Europe.

Le traitement du chien diabétique est qualifié du succès si ce succès est observé sur au moins deux critères :

• Au moins un paramètre biologique, glycémie (moyenne ou minimale) ou fructosamine,
• Au moins un signe clinique, polyurie, polydipsie ou poids vif.

L'essai comprend deux périodes :

• La première de 84 jours pour apprécier l'efficacité,
• La seconde de 98 jours supplémentaires pour mieux apprécier la tolérance.

Le tableau ci-dessous rapporte les résultats de cet essai clinique pour l'efficacité et la tolérance.

Plus de 84 % de succès, 86 % avec deux injections par jour

Résultats de l'essai clinique européen comparatif ProZinc° versus Caninsulin°

Les taux de succès, basés à la fois sur l'amélioration des signes cliniques et de la glycémie, sont bons, de plus de 80 %, pour les deux insulines, qu'elles soient retard (ProZinc°) ou d'une durée intermédiaire (Caninsulin°). Dans cet essai, comme dans l'essai américain, les taux de succès sont toujours meilleurs chez les chiens diabétiques « naïfs », qui n'ont pas déjà été traités par une insuline, que chez ceux qui sont déjà traités.

Dans le protocole de cette étude, l'insuline retard ProZinc° permet de traiter 63 % des chiens par une seule injection contre 53 % pour celle de durée intermédiaire (Caninsulin°). Cet écart de 10 points tend toutefois à s'estomper lorsque l'essai est prolongé pour évaluer la tolérance. Car davantage de chiens du lot ProZinc° sont alors traités par deux injections par jour.

Un meilleur taux d'efficacité est d'ailleurs observé avec ProZinc° (86 %) utilisé deux fois par jour (et sans doute aussi une meilleure tolérance avec des doses plus faibles par injection).

Entre 20 et 25 % des chiens en hypoglycémie

Dans l'essai européen, la courbe de glycémie est établie sur une période de neuf heures entre l'injection SC le matin et la fin de la courbe en fin de journée de travail. Pour 67,9 % des chiens du lot ProZinc°, cette période est d'une durée insuffisante pour déterminer le nadir.

Cela apparaît préjudiciable pour l'ajustement des doses d'insuline avec un probable surdosage d'insuline, et, au final, pour la tolérance de l'insuline retard. Ainsi, la prévalence des effets indésirables est élevée dans les deux groupes, ProZinc° et Caninsulin°, de l'ordre de 70 à 80 %. Durant la première période de l'essai terrain, l'incidence des signes d'hypoglycémie apparaît plus élevée (21,7 % des chiens) et plus tardivement (entre 9 et 13,5 heures) avec ProZinc° qu'avec Caninsulin° (10,1 % et en moyenne 6 heures). Ces effets semblent apparaître au moment où l'hypoglycémie est la plus faible, donc plus tardivement avec ProZinc qu'avec Caninsulin°.

Ces différences entre les deux insulines s'estompent avec presque 20 % de chiens présentant une hypoglycémie dans la seconde partie de l'essai terrain consacrée à la tolérance.