31 août 2022

Plusieurs cas cliniques apparus chez des animaux de compagnie en lien avec la transmission percutanée de produits hormonaux appliqués sur la peau de leur maîtresse viennent d'être décrits dans le bulletin du mois de juin de l'Institut fédéral allemand du médicament humain (BfArM). Ces auteurs rappellent que, dès mai 2021, une praticienne vétérinaire allemande leur avait signalé des effets indésirables chez des chiens, résultant de l'absorption percutanée de préparations d'œstrogènes que les propriétaires s'étaient appliquées sur les bras (traitement substitutif de la ménopause). De toute évidence, cette voie de transmission indirecte suffit à déclencher un hyperœstrogénisme clinique chez le chien, mais aussi chez le chat.

Traitements hormonaux en augmentation

L'œstradiol, la progestérone et la testostérone, stéroïdes en C18, sont lipophiles et des préparations pharmaceutiques d'humaine utilisent cette propriété pour une application cutanée visant un passage transcutané. En Allemagne et ailleurs, il existe plusieurs médicaments hormonaux d'humaine (sur prescription) pour une telle application topique. En particulier, l'œstradiol est utilisé dans ce cadre comme traitement substitutif de la ménopause. La testostérone peut également être utilisée en topique pour des cas d'hypogonadisme chez l'homme. Les auteurs signalent que ces prescriptions sont en augmentation : celles de testostérone seraient passées de 6,0 millions de doses quotidiennes définies en 2004 à 27,6 millions de doses quotidiennes définies en 2019.

Les carnivores domestiques particulièrement sensibles

Ces produits sont généralement appliqués sur l'avant-bras. La durée jusqu'à l'absorption complète de la molécule dépend entre autres de la forme galénique, de l'état de la peau du patient et de la température ambiante. Pendant cette période, il peut facilement y avoir un passage percutané vers un animal de compagnie si celui-ci repose sur l'avant-bras de la personne traitée. Justement, les petits chiens, les chiots et les chats, souvent portés par leur maîtresse, sont particulièrement vulnérables à une telle exposition « en raison d'un contact corporel étroit et fréquent, d'une texture de peau plus perméable et d'un rapport surface/volume corporel défavorable » et d'un poil souvent court. Dans un cas clinique, la propriétaire a déclaré qu'elle utilisait une crème topique à base d'œstrogènes et que le chien lui léchait régulièrement les bras après l'application de cette crème. Pour autant, les taux plasmatiques d'œstrogènes des chiens affectés ne sont pas toujours augmentés. Le diagnostic pose donc des difficultés particuliers. Une recherche de publications de tels cas cliniques réalisée en avril 2022 avait identifié 15 chiens et un chat ainsi affectés.

Chien : alopécie, hyperplasie des tétines, féminisation et chaleurs persistants

Les carnivores domestiques sont particulièrement sensibles aux œstrogènes exogènes. Parmi les signes cliniques d'hyperestrogénie chez le chien, les auteurs relèvent l'alopécie symétrique bilatérale, une hyperpigmentation, une lichénification et une hyperplasie des tétines chez les femelles comme les mâles. Les mâles peuvent présenter des signes de féminisation associés à une gynécomastie, un prépuce pendulaire, une hypoplasie du pénis, une infertilité, une attractivité sexuelle pour d'autres mâles, des changements comportementaux et une prostatomégalie. Les jeunes chiennes peuvent devenir pubères prématurément et présenter des signes de chaleurs typiques (gonflement de la vulve, pertes vaginales, et changements comportementaux). Un œstrus persistant (> 40 j) chez les chiennes cyclées ou une reprise des chaleurs chez les chiennes stérilisées sont également décrits. Les pyomètres sont plus rares. Un prolapsus vaginal et des tumeurs mammaires ont également été décrits. L'aplasie médullaire induite par les œstrogènes peut être fatale et a un pronostic défavorable. Elle est associée à des signes d'anémie (muqueuses pâles, léthargie...), de thrombocytopénie (saignements) et de neutropénie (fièvre, infections bactériennes) chez les chiens des deux sexes.

Chat : pas d'alopécie, mais œstrus persistant, pathologie hépatique

Chez le chat, les signes cliniques diffèrent considérablement de ceux du chien : l'alopécie n'est pas observée, tandis que l'aplasie médullaire, le gonflement de la vulve ou la féminisation sont très rares. Les chattes peuvent présenter des signes d'œstrus persistants (> 16 j) avec parfois des changements de comportement (vocalisation, se rouler par terre…), et les femelles stérilisées peuvent montrer des signes de rétablissement du cycle œstral. Les chats sont très sensibles aux œstrogènes : une administration expérimentale de stilbœstrol (1 à 10 mg/chat/j) s'est avérée mortelle, après l'apparition de signes d'anorexie, de perte de poids, d'hypersalivation, d'ictère, d'hépatomégalie, de myocardite et de lésions rénales et pancréatiques. Une exposition prolongée aux œstrogènes à faible dose (4 μg de dipropionate de stilbœstrol/j pendant 65 à 86 j) a entraîné une perte de poids, une détérioration de l'état général et une sensibilité accrue aux infections. En raison de la sensibilité hépatique prononcée des chats aux œstrogènes (stéatose, nécrose, cholangite…), du comportement de toilettage propre à l'espèce (et donc d'une exposition orale accrue) et de l'hyperœstrogénisme plus difficile à diagnostiquer, il est probable que les cas de chats soient sous-représentés dans la littérature.

La partie émergée de l'iceberg

Une recherche effectuée en mars 2022 dans le système européen de pharmacovigilance vétérinaire (déclaration spontanée) a révélé 13 cas chez le chien et au moins 10 chez le chats, dans au moins trois pays européens (voir tableau ci-dessus). Les signes prononcés de chaleurs d'une chatte stérilisée, accompagnés de vocalisations, de « comportement psychotique » et de malpropreté ont conduit à son euthanasie. Dans des cas liés (même foyer), un retard de croissance, une mortinatalité, des anomalies congénitales et une euthanasie des chatons ont été rapportées. Les titulaires d'AMM de médicaments à usage humain n'ont aucune obligation de pharmacovigilance concernant des effets indésirables sur les animaux. Comme les prescripteurs des traitements hormonaux substitutifs topiques (gynécologues, endocrinologues…) ne sont pas les ceux qui observent les effets secondaires provoqués par le traitement (vétérinaires), le nombre de cas déjà identifiés n'est probablement que la partie émergée de l'iceberg. Selon une enquête américaine d'il y a une dizaine d'années, plus de 100 de cas auraient été rapportés entre 2003 et 2011 dans ce pays, sans qu'ils ne soient publiés dans une revue spécialisée. Pour la France, fin 2021, des experts de l'ANMV signalaient, dans la presse professionnelle, qu'une « enquête de l'Agence suédoise du médicament vétérinaire [avais mis] en évidence des effets indésirables chez des animaux de compagnie, parfois graves, liés à des traitements hormonaux appliqués par voie cutanée chez des humains dans des pays européens ». Ils précisaient qu'aucune déclaration n'était alors recensée en France. Aussi encourageaient-ils « les vétérinaires à déclarer toute suspicion entrant dans ce cadre, afin de mieux évaluer les risques inhérents à l'usage de ces médicaments pour les animaux de compagnie ».