14 novembre 2017

Après les plans EcoAntibio, voilà poindre des plans EcoAntiparasito. La société nationale des groupements techniques vétérinaires (SNGTV) organise en France à l'Organisation mondiale de la santé animale (OIE) le premier colloque sur « l'utilisation raisonnée des antiparasitaires à l'horizon 2020-2025 ». La résistance aux antiparasitaires est-elle un mythe ou une réalité ? Cette journée fait d'abord un état des lieux avant d'envisager les méthodes de lutte.

Une sonnette d'alarme

Depuis 2014, l'Agence européenne du médicament (EMA) tire la sonnette d'alarme sur l'émergence des résistances aux anthelminthiques (y compris dans les classes les plus récentes) et dans toutes les espèces animales : bovins, ovins, caprins, chevaux, porcins, et même chiens et chats. Après trois ans de débats, cette agence a publié la version finale d'une note de réflexion, beaucoup plus ambitieuse, précise et longue que la version initiale (voir LeFil du 18 août 2016).

Cette note contient désormais les bases d'un plan de lutte contre la résistance anthelminthique, qui ressemble finalement beaucoup aux plans de lutte contre l'antibiorésistance : moins de vermifugations systématiques « en routine », mais des traitements sélectifs ciblés avec des molécules à spectre étroit et après un diagnostic (parasitologique) en multipliant les coproscopies.

Des résistances dans toutes les espèces animales

La note s'inquiète d'abord de l'émergence de résistances à toutes les classes d'anthelminthiques, d'abord chez les moutons et les chevaux, puis chez les bovins et d'autres espèces, y compris chez les chiens et les chats. La note rapporte d'ailleurs :

• Chez les bovins, une baisse préoccupante de l'efficacité du triclabendazole contre Fasciola hepatica,
• Chez les bovins, des résistances aux endectocides de Cooperia (avec une prévalence de 12,5 % des élevages affectés en France, en Allemagne, au Royaume-Uni et en Italie),
• Chez les chevaux, des résistances des cyathostomes et de Parascaris equorum (contre les benzimidazoles, le pyrantel et les endectocides),
• Des résistances au pyrantel chez les porcins (Oesophagostomum), les chiens et les chats (ascaris…). L'Agence recommande donc de mieux étudier la résistance chez les animaux de compagnie, ainsi que celle chez les poissons.

Déclarer les manques d'efficacité en pharmacovigilance

En l'absence de test équivalent à l'antibiogramme, les résistances aux antiparasitaires se manifestent d'abord par des échecs thérapeutiques. L'Agence encourage ainsi « les vétérinaires et les éleveurs à déclarer en pharmacovigilance les manques d'efficacité des anthelminthiques ».

Un usage ciblé avec des molécules à spectre étroit

Comme pour l'antibiorésistance, le moindre usage, plus ciblé, sans sous-dosage, constitue « le meilleur moyen de limiter la résistance anthelminthique », peut-être même le seul.

• Le sous-dosage et un usage trop fréquent d'un anthelminthique de la même classe favorisent le développement des résistances, souligne l'Agence.
• Les vermifugations de routine, « encore souvent pratiquées », sont à l'origine de traitements jugés non nécessaires par l'Agence européenne. Ces traitements contribuent à sélectionner des parasites résistants.
• L'usage prudent se définit donc comme des traitements antiparasitaires (sélectifs) basés sur la confirmation d'une infestation et appliqués au bon moment du cycle du parasite. L'EMA recommande de soutenir le développement de tests réalisables à la ferme, donc faciles d'emploi et pouvant être utilisés en routine.
• Le recours à des anthelminthiques à spectre étroit, ciblé sur les seuls parasites dont la présence est confirmée, est encouragé en substitution des antiparasitaires à « spectre large ». Mais la note reconnaît le manque d'antiparasitaires à spectre étroit. Elle encourage donc au développement de nouveaux anthelminthiques à spectre étroit avec des temps d'attente raisonnablement courts.

Un risque accru avec les pour-on et les longues actions

Les pour-on et les formulations « longue action », les bolus entre autres, présentent un risque accru de sélection des résistances en exposant les parasites à des concentrations subthérapeutiques. Ils peuvent avoir un impact sur les parasites présents dans les refuges.

• Les formulations longue action ne devraient être utilisées qu'en début de saison de pâture, si la période de pâturage est beaucoup plus longue pour la durée d'action.
• Avec les pour-on, les concentrations auxquelles sont exposés les parasites sont très variables avec un risque accru de taux subthérapeutiques qui favorisent la sélection de parasites résistants. Car la biodisponibilité des pour-on est aussi très variable et peut dépendre de nombreux facteurs comme le léchage entre congénères, la « couverture » en poils des animaux ou des conditions météorologiques. Le léchage entre congénères peut aussi exposer des animaux lécheurs non-traités à de faibles concentrations subthérapeutiques s'ils sont au contact d'animaux traités.
• En termes d'écotoxicité, les formulations longue-action et les pour-on exposent davantage l'environnement que les injectables ou d'autres formes orales.

Les associations à spectre large souvent à éviter

Comme pour les antibiotiques, l'Agence européenne recommande d'éviter les associations dont le but est d'élargir le spectre antiparasitaire. Car elles favorisent un usage systématique en routine sans diagnostic parasitologique.

• Le recours à des associations à large spectre, notamment celles avec un nématocide et un douvicide, serait donc à restreindre aux seuls cas où les deux molécules sont nécessaires : pour traiter des animaux infestés à la fois par des nématodes et des trématodes, s'il est justifié de les traiter au même moment. En animaux de compagnie, cela est désormais clairement mentionné dans les notices des nouveaux médicaments qui associent deux ou trois molécules pour élargir le spectre des parasites visés.
• Des associations de plusieurs molécules (avec différents modes d'action) dans un même vermifuge ont pu être présentées comme permettant d'éviter l'apparition de résistances. Mais pour l'Agence, ces associations peuvent aussi, à l'inverse, favoriser les résistances croisées. Avant de recommander ces associations, leur bénéfice sur les résistances devrait être mieux démontré.

La rotation des molécules retarde la résistance

La rotation de classes différentes d'anthelminthiques est recommandée pour retarder le développement des résistances, même si les preuves scientifiques manquent pour le démontrer.

• Cette rotation est justifiée si la population de parasites résistants à une famille d'anthelminthiques diminue en l'absence d'exposition à ces antiparasitaires. Pour le moment, le retour à la sensibilité d'une population de nématodes résistants ne semble pas évident sur le terrain.
• La fréquence de la rotation n'est pas bien évaluée. Il n'y a pas un avantage démontré à recommander une rotation sur une base annuelle, ou sur un rythme plus rapide ou plus lent.
• Néanmoins, des informations sur la résistance croisée devraient figurer dans les notices des anthelminthiques pour faciliter la rotation des vermifuges (avec des molécules qui ne présentent pas des résistances croisées entre elles).

Éviter un sous-dosage dans les espèces mineures

Le recours à la cascade « hors AMM » pour traiter des chèvres, les ânes, les alpagas, les poissons, peut être à l'origine de sous-dosages non intentionnels avec un risque accru de sélection de résistance. Car les doses recommandées chez les bovins ou les équidés peuvent s'avérer insuffisantes si elles sont extrapolées à d'autres espèces animales.

Le dépôt de demandes d'AMM pour ces espèces mineures sera encouragé pour éviter ce sous-dosage à l'origine de résistances.

Des refuges de parasites non exposés aux anthelminthiques

Les « refuges » permettent le maintien de populations importantes de parasites sensibles et non exposés aux anthelminthiques. Ils ralentissent le développement de la résistance (lorsqu'elle n'est pas ou peu répandue). La stratégie des refuges a été établie d'abord chez les moutons, puis extrapolée aux autres espèces, bovins et chevaux surtout.

• Il s'agit de préserver la présence de stades de parasites sensibles dans l'environnement (dans les pâturages), de conserver des individus non traités en présence d'animaux traités. Chez les chevaux, la présence de larves de cyathostomes enkystés, non accessibles à la plupart des nématocides, est considérée comme un « refuge » qui ralentit le développement de résistances.
• Cette stratégie de préservation des refuges est donc surtout bénéfique pour prévenir des résistances, dans les régions où la résistance est encore à un niveau faible « non préoccupant ». Si, à l'inverse, la population dominante est résistante, les parasites présents dans les refuges le seront également.
• La pratique courante, voire systématique, du « dose-and-move » (traiter puis changer de pâture) favorise le développement de populations de parasites résistants en restreignant les refuges.

Nouvelles obligations pour les industriels

À l'intention des laboratoires pharmaceutiques, l'Agence adresse de nombreuses préconisations.

• La gamme des conditionnements commercialisés devrait être suffisamment large pour éviter les « traitements non nécessaires » liés aux (trop) grands conditionnements. Les grandes présentations sont à éviter si elles favorisent des usages non nécessaires avec les reliquats.
• La publicité sur les vermifuges devrait aussi être contrôlée par les autorités.
• Pour les animaux de compagnie, les mises en garde qui figurent déjà dans les notices (ou RCP) des antiparasitaires destinés aux productions animales devraient être étendues à toutes les espèces animales, y compris pour les chiens et les chats.
• En productions animales, les vermifuges devraient être classés comme des médicaments sur prescription, ce qui est déjà appliqué en France dans la quasi-totalité des cas.
• À l'avenir, la résistance anthelminthique sera mieux documentée dans les dossiers d'AMM (par des essais terrain ou de laboratoire) et, sans doute (?), mieux suivie en post-AMM. Un suivi des ventes et de l'exposition n'est toutefois pas évoqué à ce stade.

Et en dehors des antiparasitaires…

En dehors de la réduction des vermifugations, l'Agence européenne propose aussi plusieurs autres mesures.

• La décontamination des pâtures est préconisée, en évitant le surpâturage, en favorisant le drainage (contre les douves), voire en réalisant un ramassage des crottins. « Pour être efficaces, ces mesures doivent être adaptées au cas par cas ».
• Pour éviter l'introduction d'animaux porteurs de parasites résistants dans un élevage, il est recommandé d'appliquer une quarantaine.
• La génétique ovine tente aussi de sélectionner des moutons plus résistants aux parasites afin de diminuer les traitements.
• Les alternatives aux anthelminthiques chimiques devraient aussi être recherchées, notamment en termes de conduite d'élevage ou d'alternatives biologiques. Cette recherche porte aussi sur des vaccins antiparasitaires.

Quel test détecte la résistance ?

Le manque de méthodes fiables et rapides pour détecter une résistance constitue une difficulté. Pour les nématodes, la méthode la plus fréquente est celle basée sur les comptages des œufs en coproscopie chez des animaux avant traitement, et, assez rapidement (dans les jours suivants), après traitement. En l'absence de résistance, l'excrétion fécale des œufs est effondrée, voire totalement absente, après traitement. Une réduction de l'excrétion des œufs (FECRT) inférieure à 90 % ou 95 % (selon les espèces animales et de nématodes) signe la présence d'une résistance. Ce test n'est pas sensible. Une moindre réduction de l'excrétion des œufs signe une proportion relativement importante (> 25 %) de parasites résistants. Les seuils mentionnés dans la note sont les suivants :

• Chez les porcins : réduction des œufs < 90 % (moyenne arithmétique).
• Chez les chevaux : < 90 ou 95 % (par exemple 90 % pour le pyrantel, 95 % pour les endectocides et les benzimidazoles).
• Chez les petits ruminants : < 95 % (résistance confirmée si borne de l'intervalle de confiance [IC95] sous le seuil de 90 %).
• Chez les bovins : < 95 % (résistance confirmée tout l'intervalle de confiance [IC95] sous le seuil de 95 %).

D'autres tests sont évoqués, entre autres, des méthodes PCR.

Des plans de surveillance en Europe

Il n'y a pas de plan européen de surveillance de la résistance anthelminthique. Même si ces plans seraient utiles, cette note reconnaît les difficultés de détection et de suivi des résistances sur le terrain.

• Les États membres sont néanmoins encouragés à mettre en place des plans nationaux, volontaires à ce stade, de suivi de la résistance anthelminthique.
• Un laboratoire européen de référence sur la résistance anthelminthique pourrait, à terme, coordonner ces recherches, évaluer, harmoniser et diffuser des méthodes fiables de détection des résistances.
• Les mécanismes de résistances devraient être mieux étudiés afin de développer des tests de détection de ces résistances et des « seuils » par parasite et par espèce cible. Les tests et les seuils existants devraient être validés. Des marqueurs de stades précoces de résistance devraient aussi être recherchés.

Bref, après celui de l'antibiorésistance, un nouveau chantier s'ouvre pour les années ou les décennies à venir : celui de la résistance anthelminthique.