15 juin 2016

Nouveau départ. Le nouvel antiprurigineux de Zoetis, l’oclacitinib Apoquel°, est maintenant référencé en centrales, deux ans après un lancement avorté fin 2013, faute d’une production suffisante.

La plupart des praticiens canins généralistes n’ont donc pas une grande expérience de ce nouvel antiprurigineux pour chiens. Toutefois, les rares spécialistes de dermatologie ont pu disposer d’un petit stock pendant deux ans. Ce qui n’a pas manqué de susciter une polémique avec des non-spécialistes qui s’en trouvaient privés.

Double visage des Janus kinases

Le principe actif est inédit. L’oclacitinib est le premier inhibiteur vétérinaire de Janus kinase (JAK), plus précisément un inhibiteur sélectif de la Janus kinase de type 1 (JAK1). Les Janus kinases sont ainsi dénommées en référence au dieu grec Janus, le dieu au double visage, « allusion à une double activité de ces kinases ». La notion de JAK rassemble de quatre types de kinases : JAK1, 2 et 3 + la tyrosine kinase de type 2 (TYK2). Quelques inhibiteurs de JAK sont utilisés en médecine humaine pour, entre autres, le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

L’oclacitinib inhibe la JAK1 et ainsi « plusieurs kinases pro-inflammatoires ou impliquées dans les réactions allergiques ou de prurit ».

Prurit allergique

Aux USA, Zoetis lançait en 2013 les comprimés Apoquel° comme un traitement symptomatique à long terme du « prurit allergique » chez le chien et une alternative aux corticoïdes dont les effets indésirables à court ou long terme sont connus (polyuro-polydipsie-polyphagie, syndrome de Cushing iatrogène, diabète…).

En Europe, contre la dermatite atopique, la ciclosporine est aussi disponible de longue date, en France depuis 2002 par voie orale, avec le princeps Atopica° (Novartis, Elanco) et, depuis peu, quelques génériques.

Les indications officielles du résumé officiel des caractéristiques du produit (RCP) sont les suivantes chez les chiens âgés de plus d’un an et pesant plus de 3 kg.

1. « Traitement du prurit lors de dermatites allergiques », notamment celles liées aux piqûres de puces.
2. « Traitement des manifestations cliniques de la dermatite atopique », en réduisant le prurit et le score clinique Cadesi.

Trois dosages pour une dose de 0,4 à 0,6 mg/kg par prise

La posologie est de 0,4 à 0,6 mg/kg, matin et soir, pendant 14 jours, puis une seule fois par jour pour le traitement d’entretien sans limitation de durée. La biodisponibilité est élevée : 89 % chez les chiens à jeun. Les comprimés peuvent aussi être donnés avec le repas. Le pic plasmatique est atteint en une heure. L’élimination est assez rapide avec un métabolisme hépatique et une demi-vie (T½) de 3,5 à 4 heures. Aucune accumulation n’est observée même sur des longues durées de traitement (six mois).

Les comprimés pelliculés sécables en deux Apoquel° se présentent en trois dosages d’oclacitinib.

• 3,6 mg pour les chiens de 6 à 9 kg (un demi-comprimé entre 3 et 4,4 kg),
• 5,4 mg pour les chiens 9 à 13,5 kg (un demi-comprimé entre 4,5 et 6 kg),
• Et 16 mg pour ceux entre 27 à 40 kg (un demi-comprimé entre 13,5 et 20 kg).

La fourchette posologique étant assez étroite, le recours à des demi-comprimés devrait être assez fréquent. Les demi-comprimés ne se conservent pas plus de trois jours. Le pelliculage des comprimés entiers semble donc les protéger d’une dégradation.

Taux de succès de 66 % contre le prurit

Six essais cliniques comparatifs, le plus souvent contre placebo, supportent les deux indications avec entre 220 et 436 chiens inclus dans chacune de ces études du dossier d’AMM. Selon le rapport public de l’Agence européenne du médicament, dans ces essais le plus souvent sur douze semaines (84 jours), le taux de succès de l’oclacitinib est aux alentours de 65 à 70 % contre le prurit (versus 4 à 29 % pour un placebo).

Résultats des trois principaux essais comparatifs

Sur le long terme, les résultats semblent assez similaires à ceux obtenus avec la prednisolone contre le prurit (76 %) ou avec la ciclosporine dans la dermatite atopique. L’oclacitinib semble agir plus rapidement dans les deux premières semaines, mais l’écart disparaît après un mois de traitement.

Un effet immuno-suppresseur

« L’oclacitinib module la réponse du système immunitaire et peut augmenter la sensibilité des animaux aux infections et aggraver les conditions néoplasiques », souligne le RCP.

Une diminution modérée de la numération leucocytaire est mentionnée dans les effets indésirables (même si la valeur moyenne des numérations des chiens traités reste dans les fourchettes usuelles). Par absence de données plus précises, Apoquel° est contre-indiqué « chez les chiens immunodéprimés, atteints d’hypercorticisme ou d’affections malignes évolutives ». Il est aussi contre-indiqué de l’associer à un corticoïde ou à la ciclosporine.

L’innocuité d’Apoquel° n’a pas été démontrée chez les reproducteurs. En conséquence, « son utilisation n’est pas recommandée pendant la gestation, la lactation ou chez les mâles reproducteurs ».

Dans les essais cliniques, aucune interaction n’a été observée avec les médicaments les plus courants, notamment les antiparasitaires, les antibiotiques, les anti-inflammatoires, les topiques (cutanés ou auriculaires)…

L’impact du traitement administré en surdosage (1,8 mg/kg, deux fois par jour x 84 jours) sur l’immunité post-vaccinale a été étudié chez des chiots en primovaccination. La réponse sérologique est diminuée pour les valences para-influenza et rage, mais pas pour les valences Carré et parvovirose. « La pertinence clinique de ces résultats n’est pas claire » indique le RCP.

Effets indésirables > 1 %

Le RCP compare la prévalence des effets indésirables fréquents (> 1 %) observés dans les deux premières semaines (avant J16) chez les chiens traités par l'oclacitinib ou par un placebo (voir tableau ci-dessous). Le traitement n’y apparaît pas mal toléré, même si l’incidence des effets indésirables reste un peu plus élevée avec l’oclacitinib qu’avec le placebo…

Effets indésirables fréquents (≥ à 1 %) en début de traitement

Après J16, d’autres effets indésirables surviennent sur plus de 1 % des chiens : « pyodermite, masses dermiques non spécifiées, otites, histiocytome, cystites, dermatite fongique, pododermatite, lipome, adénopathie, nausées, augmentation de l’appétit et agressivité ».

Des cas de « papillomes » ont été observés dans les études de laboratoires comme étant liés au traitement, mais pas à la dose lors de surdosage.

Boîtes de 20 ou 100 comprimés

Les trois dosages sont commercialisés en boîtes de 20 ou 100 comprimés à un tarif HT centrales au comprimé compris entre 0,75 € et 1,50 € selon les dosages Le coût du traitement journalier est un peu plus de 10 % moins cher avec la boîte de 100 comprimés.