18 mars 2020

Malgré son rachat par Elanco annoncé pour mi-2020, Bayer poursuit son programme de lancements de nouveaux produits, y compris de médicaments concurrents de ceux d'Elanco. Tant que les entreprises ne sont pas fusionnées, elles restent concurrentes, indépendantes et ne se concertent évidemment pas sur leurs lancements respectifs.

Ainsi, Bayer lance aujourd'hui Neptra° : une solution auriculaire contre les otites infectieuses des chiens dont la composition est en apparence assez proche du gel Osurnia° (Elanco). Contre les otites infectieuses aiguës, la règle est en effet toujours celle de la « trithérapie » auriculaire avec :

1. Un antibiotique, ici le florfénicol, bactériostatique et au spectre large (notamment contre Staphylococcus intermedius, le germe le plus fréquent des otites des chiens) ;
2. Un antifongique, la terbinafine, contre Malassezia pachydermatis ;
3. Un corticoïde, la mométasone (s.f. furoate) comme dermocorticoïde à la fois anti-inflammatoire et antiprurigineux.

Ces principes actifs sont les mêmes que ceux de Osurnia° sauf pour le corticoïde (la bêtaméthasone dans Osurnia). Les deux médicaments concurrents, tous les deux indiqués dans les otites infectieuses aiguës ou récidivantes des chiens, diffèrent donc sur de nombreux points. Les deux médicaments ont donc fait l'objet de développements indépendants, quasi concomitants. Aux USA, Bayer commercialise ce topique depuis fin 2015 sous la marque Claro° (et Neptra° depuis l'an dernier au Mexique).

Une seule application réalisée par le vétérinaire

L'originalité de Neptra°, comme de Osurnia°, réside surtout dans leur mode d'emploi : une seule application pour Neptra°, deux applications espacées de 7 jours pour Osurnia°. Tous les autres topiques auriculaires nécessitent entre une et trois applications par jour pendant 5 à 14 jours selon leurs RCP (résumés officiels des caractéristiques des produits).

Quelle que soit la taille de l'animal ou de ses oreilles, le mode d'emploi prévoit l'application d'une seule pipette par oreille infectée. Celle-ci devrait être au préalable bien nettoyée et séchée. La compatibilité avec des nettoyants auriculaires n'a pas été démontrée sauf avec les solutions salines. Puis, il est recommandé de « ne pas nettoyer l'oreille infectée pendant les 28 jours suivant cette unique application ».

Car « la réponse clinique optimale peut ne pas être observée avant 28 jours post-application ». Cela peut laisser entendre qu'il conviendrait d'attendre 28 jours pour juger de l'efficacité ou non du topique. En pratique, dans les essais cliniques, Il y a peu d'écarts entre les taux de guérisons cliniques à 14 ou 28 jours.

« Fortement irritante pour les yeux »

Il est recommandé que cette unique application soit réalisée par un vétérinaire (ou sous sa surveillance). Car la solution auriculaire est « fortement irritante pour les yeux ». Il convient donc d'éviter son contact avec les yeux du chien ou de son utilisateur. Selon le RCP, un vétérinaire pourrait prendre davantage de précautions pour éviter des projections dans les yeux, comme, le port de lunettes de protection, de bien masser l'oreille traitée pendant 30 secondes et d'éviter que le chien secoue la tête pendant deux minutes. Le produit ne serait pas irritant pour la peau. Le contact avec la peau est néanmoins à éviter. « Le médicament peut être dangereux s'il est ingéré ». L'ingestion accidentelle, même par un simple contact « main-bouche » est donc à éviter.

Des doses plus élevées en florfénicol et en terbinafine

Neptra° diffère aussi d'Osurnia° sur la galénique, les excipients et les dosages de florfénicol et de terbinafine 1,5 à 1,7 fois plus élevées. Neptra° est une solution auriculaire présentée dans une pipette unidose de 1 ml (versus un tube unidose de 1,2 g d'un gel pour Osurnia°). Chaque pipette contient la dose unique pour une oreille, soit 16,7 mg de florfénicol, 16,7 mg de chlorhydrate de terbinafine (14,9 mg en base) et 2,2 mg de furoate de mométasone.

La pipette est destinée aux chiens âgés de plus de trois mois et de plus de 4 kg. Les études terrain n'ont toutefois pas relevé de problèmes sur les chiens de moins de 4 kg. Sans surprise, ce traitement est contre-indiqué « en cas de perforation du tympan ou d'une démodécie généralisée ». Il est aussi contre-indiqué chez les chiennes gestantes et les animaux reproducteurs. « L'innocuité pendant la gestation, la lactation ou sur la fertilité des chiens n'a pas été établie ».

Les pipettes Neptra° sont référencées en centrales par boîte de deux ou de dix pour un prix d'achat HT en centrale compris entre 11 et 14 € HT selon la présentation.

Des infections mixtes à St. intermedius et à M. pachydermatis

L'indication officielle de Neptra° est le traitement de l'otite externe aiguë ou récidivante due à des infections mixtes causées à la fois par des bactéries sensibles au florfénicol (St. pseudintermedius avec une CMI₉₀ de 2 ou 4 mcg/ml) et par des champignons sensibles à la terbinafine (Malassezia pachydermatis, CMI₉₀ à 2 mcg/ml). Le rapport d'évaluation de l'Agence européenne du médicament souligne que l'association florfénicol-terbinafine est indiquée dans des infections mixtes qui justifient l'emploi des deux antimicrobiens, un antibiotique et un antifongique, et non d'un seul. Selon ce rapport, les résultats des études cliniques ont donc été revus pour tenir compte des seuls chiens où il était isolé à la fois les deux agents pathogènes : St. intermedius et M. pachydermatis.

Le florfénicol n'est pas actif contre les Pseudomonas (CMI > 128 mcg/ml). Un antibiogramme est recommandé à « chaque fois que possible ». Le florfénicol n'est toutefois pas classé dans les antibiotiques critiques pour lesquels cet antibiogramme est obligatoire en France.

Le florfénicol et la terbinafine persistent pendant 10-11 jours dans l'oreille

Le rapport d'évaluation de l'Agence européenne liste les nombreuses études qui supportent le mode d'emploi en une seule application. Selon une étude préclinique, les concentrations en florfénicol et en terbinafine persistent dans l'oreille traitée.

• Pendant 11 jours pour le florfénicol (≥ 4 mcg/ml, CMI₉₀ vis-à-vis de St. pseudintermedius),
• Pendant 10 jours pour la terbinafine (≥ 2 mcg/ml, CMI₉₀ de M. pachydermatis).

Quatre essais précliniques réalisés aux USA et un en Allemagne ont aussi testé ce schéma posologique en une seule application, la forme galénique et les dosages utilisés dans la formulation finale. Tous ces essais précliniques ont été réalisés sur des chiens présentant des otites infectieuses « naturelles » et non sur un modèle expérimental d'otite infectieuse. Un score clinique est utilisé comme critère de guérison (score ≤ 3), le seuil pour l'inclusion dans les études étant le plus souvent à 6. Dans ces études préliminaires, le taux de guérison clinique à J14 ou J30 est compris entre 65 et 90 % (versus 10 à 20 % pour un placebo).

Un essai clinique européen contre Posatex°

Trois études cliniques terrain, une en Europe, une aux USA et la troisième aux Japon, démontrent l'efficacité sur un plus grand nombre de chiens : des effectifs de 200 à 300 cas en Europe et aux USA. Toutefois, pour justifier de l'association du florfénicol avec la terbinafine, l'Agence européenne du médicament a demandé que les résultats d'efficacité soient recalculés sur les seuls chiens infectés à la fois par les deux pathogènes : St. intermedius et Malassezia. Les effectifs sont alors beaucoup plus réduits : un peu plus d'une quarantaine de chiens par groupe dans l'essai européen réalisé en Allemagne et en Hongrie (voir le tableau ci-dessus).

Dans cet essai multicentrique comparatif contre Posatex° (orbifloxacine, posaconazole, mométasone, 1 fois/j x 7 jours), les taux de guérison clinique à J28 sur l'ensemble des 262 chiens inclus dans l'analyse sont un peu en faveur de Neptra° : 87 % de guérison clinique (versus 80 % pour Posatex°). Toutefois, sur les 88 chiens infectés par les deux pathogènes, l'avantage est à l'inverse un peu en faveur de Posatex°(voir le tableau).

L'essai terrain américain a été réalisé contre placebo. L'écart est alors évidemment très significatif en faveur de Neptra°. Toutefois, le placebo sans autre traitement permet déjà de réduit le score clinique d'un facteur deux (-49,5 %).

Des effets indésirables « très rares » selon la notice

Selon le RCP, les effets indésirables sont « très rares », soit < 0,01 % des volumes vendus. Lors de l'application ou immédiatement, il est rapporté en pharmacovigilance de « très rares cas de vocalises, de douleur au point d'application, de mouvements de la tête ».

Puis, plus longtemps après application, il a aussi été observé de « très rares cas d'ataxie, de troubles de l'oreille interne, de nystagmus, de vomissements et d'érythèmes au point d'application ».