1er octobre 2018

Les médecins l'ignorent sans doute. Mais l'amoxicilline est déjà classée comme un antibiotique (humain) critique par l'OMS, l'organisation mondiale de la santé. Car en médecine humaine, le classement d'un antibiotique comme critique n'est pas accompagné de restrictions d'emploi, tout du moins en France. Dans ce contexte déjà « critique », les usages vétérinaires d'amoxicilline, avec ou sans acide clavulanique, sont-ils « à risque élevé pour la santé humaine » ?

Oui, répond le Comité vétérinaire (CVMP) de l'Agence européenne du médicament (EMA). Il vient d'adopter un projet de note de réflexion en ce sens sur les aminopénicillines vétérinaires : l'amoxicilline (± acide clavulanique) et l'ampicilline. Le projet est mis en consultation publique pour seulement trois mois, soit jusqu'à la fin de 2018. Nul doute qu'il va susciter aussi beaucoup de « critiques » de la part des acteurs de la santé animale.

L'amoxicilline moins risquée sans l'acide clavulanique

Le projet propose de conserver l'ampicilline et l'amoxicilline, avec ou sans acide clavulanique, dans la catégorie 2 des antibiotiques vétérinaires dits critiques, ou plus exactement « dont l'usage vétérinaire est à risque élevé pour la santé humaine ». Le terme critique n'est intentionnellement pas employé dans cette catégorisation qui, par définition, ne concerne que les antibiotiques déjà classés critiques par l'OMS pour la médecine humaine

Depuis 2013, les aminopénicillines (ou pénicillines A), à spectre étendu contre les germes Gram négatif, sont déjà classées — provisoirement dans l'attente de cette réévaluation — dans la catégorie 2 des antibiotiques vétérinaires « à risque élevé pour la santé humaine ». La catégorie 2 correspond aux antibiotiques vétérinaires communément dits « critiques » : les céphalosporines de dernières générations (C3G/C4G), les fluoroquinolones, la colistine et, encore provisoirement, les aminosides (voir LeFil du 25 septembre 2018). Le classement en catégorie 2 est pour le moment associé à des recommandations de restrictions assez fortes comme un usage en dernier recours (en l'absence d'antibiotiques efficaces non critiques classés en catégorie 1) et un antibiogramme préalable…

Les entérobactéries étant fréquemment résistantes aux aminopénicillines, ce projet recommande d'ailleurs un antibiogramme préalable à leurs usages contre ces germes.

La part faible des usages vétérinaires dans la sélection des résistances

Toutefois, le projet en consultation reconnaît que l'amoxicilline vétérinaire représente un risque moins élevé que les céphalosporines de dernières générations (C3G/C4G), les fluoroquinolones ou la colistine. En outre, l'association avec l'acide clavulanique représente un risque de sélection de résistances plus élevé que l'amoxicilline seule. Le projet propose une stratification de la catégorie 2 en au moins trois sous catégories 2 :

• Une sous-catégorie 2 avec les antibiotiques à risque le plus élevé (C3G/C4G, fluoroquinolones, colistine),
• Une sous-catégorie 2 avec les combinaisons amoxicilline + acide clavulanique,
• Une troisième sous-catégorie 2 moins risquée que les deux précédentes avec les aminopénicillines non potentialisées (sans inhibiteur de bêtalactamases).

Le comité vétérinaire de l'agence du médicament s'interroge toutefois sur la part des résistances en santé humaine qui pourrait résulter des usages vétérinaires. Car les usages très fréquents de l'amoxicilline en médecine humaine sont déjà associés à une pression très élevée de sélection des résistances sans lien avec un usage chez les animaux. De ce fait, la pression de sélection additionnelle liée aux usages vétérinaires est considérée comme « faible » par rapport à celle qui découle de la médecine humaine.

Des recommandations non contraignantes

Les recommandations de l'Agence européenne du médicament ne sont pas contraignantes. Il n'y a aucune obligation pour les États membres de prendre dans leur droit national les mesures de restriction recommandées pour un antibiotique de catégorie 2 comme l'antibiogramme préalable ou la restriction à un usage en seconde intention (en l'absence d'une molécule non critique efficace).

Il est donc peu probable que l'amoxicilline, avec ou sans acide clavulanique, soit rapidement inscrite dans la liste française des antibiotiques critiques avec les mêmes mesures de restriction que pour les céphalosporines de dernières générations et les fluoroquinolones.

Cette catégorisation ne vise que les antibiotiques vétérinaires déjà classés comme critiques par l'OMS pour la médecine humaine. Ces antibiotiques sont classés dans l'une des trois catégories suivantes :

• Catégorie 1 : risque faible (des usages vétérinaires pour la médecine humaine).
• Catégorie 2 : risque élevé des usages vétérinaires pour la médecine humaine. Ces antibiotiques vétérinaires sont dans le langage courant qualifiés de « critiques ».
• Catégorie 3 : antibiotique sans AMM vétérinaire à réserver pour la médecine humaine. Ce sont des antibiotiques « à proscrire » chez les animaux sauf « absolue nécessité », même dans le cadre de la cascade pour les animaux de compagnie.

Classification européenne des antibiotiques vétérinaires en catégories 1, 2 ou 3.

Cette classification a été adoptée en 2013 sous réserve d'une réévaluation du risque pour les aminosides (voir LeFil du 25 septembre 2018) et les pénicillines A comme l'amoxicilline (actives sur les entérobactéries). En 2016, la colistine, jusque-là en catégorie 1, a été classée en catégorie 2.

Les indications et les posologies seront revues

En dehors du maintien en catégorie 2 des pénicillines A, l'Agence européenne du médicament recommande aussi de revoir et d'harmoniser les indications et les posologies de l'ampicilline et surtout de l'amoxicilline avec ou sans acide clavulanique sur la base d'une analyse PK/PD (pharmacocinétique, pharmacodynamie). L'objectif serait alors de minimiser le risque de sélection des résistances notamment par les entérobactéries et Bordetella bronchiseptica.

Des « breakpoints cliniques vétérinaires » devraient être harmonisés pour l'interprétation des antibiogrammes en médecine vétérinaire, ce qui ne semble pas être le cas aujourd'hui. Les taux de résistances aux pénicillines A devraient être suivis dans les productions animales comme chez les animaux de compagnie.

L'impact sur la santé humaine du transfert des éléments génétiques mobiles de résistance (plasmides…) sélectionnés chez les animaux devrait aussi être mieux étudié.