29 mai 2024

Les auteurs de ces travaux s'attendaient à observer un faible effet placébo, en lien avec le protocole suivi dans les 3 études qu'ils ont analysées : étude prospective croisée, c'est-à-dire dans laquelle l'animal est son propre témoin. Dans ce type d'étude, réalisée en aveugle bien sûr, chaque sujet reçoit en effet le traitement évalué et le placébo, dans cet ordre ou l'inverse, durant les deux phases d'étude.

Leurs résultats leur donnent tort, et l'opposé d'un effet placébo a même été observé.

Les mécanismes de l'effet placébo restent méconnus

L'effet dit placébo se caractérise par une réponse positive à l'administration d'une substance pourtant dénuée d'efficacité médicale. Il repose sur des mécanismes non pleinement élucidés aujourd'hui, en particulier psychologiques et neurobiologiques. S'y ajoute chez l'animal un probable effet lié au soin et au contact humain. L'évaluation du succès d'un traitement repose aussi sur les paramètres choisis pour sa mesure, ce qui peut constituer un biais, et leur éventuelle subjectivité.

Dans le domaine de l'épilepsie idiopathique canine, de précédents travaux ont démontré l'existence d'un effet placébo, traduit par par une amélioration notable (79 % des cas !) de la fréquence des crises épileptiques sous placébo, mais dans des études évaluant différents traitements (chirurgical, médical, diététique) et suivant divers protocoles. Cet effet est évidemment problématique pour l'évaluation de l'efficacité réelle des traitements, d'où l'importance des protocoles contrôlés (versus placébo) et effectués en aveugle.

Pour évaluer l'efficacité d'un traitement adjuvant de l'épilepsie canine (aliment enrichi ou supplémenté en triglycérides, supplémentation en probiotique), trois études ont été réalisées dans les règles de l'art : contrôlées et en double aveugle. Et contrairement aux précédentes observations, un fort effet placébo n'a pas été observé. Une étude a donc été conduite afin de mesurer précisément cet effet placébo, et déterminer l'éventuelle importance du protocole suivi (étude prospective croisée) dans sa diminution. Et ce sont donc ces nouveaux résultats, publiés en libre accès dans BMC Veterinary Research, qui ont étonné leurs auteurs allemands.

Critère d'efficacité : la fréquence des crises convulsives

Les essais en question avaient été menés dans trois centres différents pour évaluer l'efficacité d'un changement d'alimentation chez au total 60 chiens (37 mâles et 23 femelles, de divers âges, formats et races) atteints d'épilepsie idiopathique réfractaire aux traitements antiépileptiques usuels. Les cas avaient été recrutés selon les mêmes critères et répartis de manière randomisée entre les groupes, traités d'abord (en complément de leur traitement médical) par le placébo (phase I, 3 mois), puis le nouveau régime alimentaire (phase II, 3 mois), ou l'inverse.

Les crises d'épilepsie étaient enregistrées par le propriétaire, permettant entre autres de mesurer leur fréquence mensuelle, au cours des deux phases de l'étude ainsi que durant les 3 mois précédant l'inclusion. Cette fréquence initiale représentait la référence pour les comparaisons. Seules les crises convulsives ont été considérées ici, afin d'éviter les biais liés à la difficulté de déceler les crises plus discrètes.

Un effet placébo inversé…

Les résultats montrent que les fréquences mensuelles des crises mesurées durant l'administration du placébo sont significativement augmentées (et non diminuées, même faiblement) par comparaison aux fréquences de référence (voir figure A dans l'illustration principale). Les fréquences moyennes sont ainsi de 2,95 (0 à 22,9) versus 2,30 (1 à 10,3).

Les auteurs soulignent que l'effet placébo est influencé par divers paramètres. En médecine humaine, il est plus faible chez les patients épileptiques depuis longtemps, chez lesquels les crises sont fréquentes, ou déjà traités avec une association de médicaments. Il est possible que ces personnes, comme les propriétaires d'un chien réfractaire au traitement comme ici, soit un peu désabusés, et moins confiants dans les chances de succès de ce « n^ième » traitement qu'ils testent. Cela n'explique toutefois pas l'effet inverse décelé ici, excepté s'il découle d'une aggravation de la maladie.

… et un effet phase

Les auteurs ont également séparé les chiens selon qu'ils avaient reçu le placébo en phase I (n = 33) ou en phase II (n = 27), révélant alors un « effet phase ». En effet, lorsqu'administré en phase I, la fréquence moyenne des crises est augmentée par rapport à la fréquence de référence mais sans atteindre le seuil de significativité. La différence est significative en revanche pour les chiens traités par le placébo en phase II (voir figure B dans l'illustration principale). Et la différence relative entre les 2 groupes est également significative (voir figure C). Selon les auteurs, il est possible qu'en seconde partie d'étude, les propriétaires soient moins impatients d'observer ou de vouloir observer un effet bénéfique du nouveau traitement.

Honeymoon effect

Ce décalage pourrait être en lien avec un phénomène baptisé effet « lune de miel » (efficacité ou perception d'efficacité non durable), rapporté lors de la mise en place d'un traitement antiépileptique chez l'homme et le chien, et qui s'observerait donc aussi avec le placébo : parmi les 33 chiens traités avec le placébo en phase I, 7 ont effectivement montré une forte réduction de la fréquence des crises (de plus de 50 %), jusqu'à la disparition totale dans 1 cas. Cela correspond à 3 % de réponse au traitement (1/33) et 21 % de réponse partielle (7/33) – un effet placébo donc, mais hétérogène et effacé à l'échelle du groupe. Dans le groupe des 27 chiens traités par le placébo en phase II, 1 seul en revanche a montré une réponse partielle (1/27 soit 4 %) et aucun une réponse totale.

Selon les auteurs, cet effet phase est à prendre en compte dans de prochaines études croisées évaluant l'efficacité des traitements antiépileptiques, et potentiellement celle d'autres médicaments. Pour contrer l'effet lune de miel, il est possible d'allonger la durée du traitement pour atteindre 6 à 12 mois. Mais s'agissant d'une étude croisée, il est possible, à l'inverse, de les réduire (afin que les 2 phases en bénéficient), ce qui pourrait être un avantage de ce type d'études. L'une des problématiques majeures des études croisées reste qu'en cas de non-réponse voire d'aggravation clinique, le propriétaire peut souhaiter avancer le changement de traitement, ce qui amène souvent à exclure ces cas et affecte les résultats.